Modello di fibrosi epatica

Rispetto ai sistemi dei roditori, la fibrosi epatica umana è profondamente influenzata dallo stato metabolico, dalla regolazione immunitaria e dall’architettura del fegato. Le differenze nella cinetica di progressione della malattia, nei modelli di fibrosi e nel metabolismo dei farmaci tra i piccoli animali e gli esseri umani spesso portano a una disconnessione traslazionale-dove i composti dimostrano efficacia negli animali ma non riescono a tradursi clinicamente.

Modelli di primati non-umani (NHP)., a causa della loro stretta somiglianza con l'uomo nella fisiologia epatica, nelle risposte immunitarie e nelle vie metaboliche, sono sempre più riconosciuti come un ponte fondamentale per migliorare la prevedibilità clinica dello sviluppo di farmaci antifibrotici.

Spinta dalle esigenze della medicina traslazionale, Prisys Biotech ha creato unPiattaforma modello fibrosi epatica scimmia cynomolgusprogettati per riprodurre sistematicamente l’evoluzione della malattia piuttosto che concentrarsi su endpoint isolati.

Il modello è sviluppato su aBackground della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)., con progressione aSteatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH, precedentemente nota come NASH). Attraverso uno stress metabolico prolungato combinato con un danno epatico, il modello ricapitola uno spettro patologico continuo-dalla steatosi e dall'infiammazione alla progressiva deposizione fibrotica.

Le considerazioni chiave nella progettazione del modello includono:

• Se l'evoluzione della malattia segue sequenze patologiche clinicamente riconosciute
• Se la progressione della fibrosi è dipendente dallo stadio-e tracciabile longitudinalmente
• Se la variabilità inter{0}}individuale può essere oggettivamente valutata e stratificata

Questa strategia consente al modello di supportare studi in più fasi di ricerca e sviluppo, tra cui l’inizio, la progressione e la potenziale regressione della fibrosi.

I modelli di malattie di alta-qualità devono essere supportati da sistemi di valutazione solidi e affidabili. Prisys Biotech ha istituito unquadro di valutazione multimodaleintegrazione di imaging, biomarcatori circolanti e istopatologia:

• Valutazione basata sulle immagini-

Clinicamente traducibile, non-invasivotecnologie di imagingvengono applicati per il monitoraggio longitudinale della rigidità epatica e della steatosi, fornendo letture quantitative per la progressione della malattia e la risposta al trattamento.

• Biomarcatori sierici e molecolari

Il monitoraggio completo della funzionalità epatica, dei parametri metabolici e dei biomarcatori correlati a fibrosi- e infiammazione-supporta la valutazione farmacodinamica, gli studi sui meccanismi-d'-azione e la scoperta di biomarcatori.

• Conferma istopatologica

I campioni di tessuto epatico raccolti in momenti predefiniti vengono analizzati utilizzando metodi di colorazione classici e sistemi di punteggio riconosciuti a livello internazionale. L’istopatologia funge da standard di riferimento per confermare la gravità della fibrosi e l’efficacia terapeutica.

La convalida incrociata-tra questi livelli di dati riduce al minimo i bias associati alle interpretazioni dei singoli-endpoint.

Nei precedenti programmi di ricerca antifibrotica, Prisys Biotech'sModello di fibrosi epatica della scimmia cynomolgusè stato applicato con successo alle valutazioni farmacodinamiche dei composti candidati. Attraverso flussi di lavoro strutturati-tra cui l'induzione del modello, la stratificazione degli animali, il dosaggio sostenuto e l'analisi multi-endpoint-la piattaforma consente la valutazione integrata degli effetti terapeutici a livello di imaging, molecolare e istologico.

Questi studi hanno dimostrato il modellostabilità, riproducibilità e coerenza dei dati interni, supportandone l'idoneità per il processo decisionale-traduttivo.

La capacità di Prisys Biotech di fibrosi epatica nelle scimmie cynomolgus rappresenta unpiattaforma di ricerca traslazionale, offrendo:

Fenotipi della malattia strettamente allineati con la realtà clinica

• Supporto per diversi meccanismi di azione e strategie terapeutiche
• Applicabilità alla farmacodinamica e all'esplorazione dei biomarcatori
• Flessibilità per la personalizzazione del disegno dello studio in base alle esigenze del progetto

Modello di fibrosi epatica guidata dalla colestasi- (meccanismo BDS)

 

Oltre ai modelli di fibrosi epatica metabolica, Prisys Biotech ha creato unmodello di fibrosi epatica della scimmia cynomolgus guidata dalla colestasi-, progettato per simulare la fibrosi causata principalmente da un flusso biliare compromesso.

 

Applicando la modulazione controllata del drenaggio biliare-senza ostruzione completa del dotto biliare-il modello induce colestasi intraepatica sostenuta, seguita da danno epatocellulare, infiammazione e progressivo rimodellamento fibrotico. Rispetto ai modelli completi di legatura del dotto biliare, questo approccio offre una migliore stabilità della malattia e una sopravvivenza degli animali a lungo-termine, rendendolo particolarmente adatto per studi farmacodinamici a medio- e a lungo-termine.

 

Durante tutta la creazione e il mantenimento del modello, i parametri della funzionalità epatica vengono regolarmente monitorati e il tessuto epatico viene raccolto in momenti chiave per la valutazione istopatologica sistematica, consentendo una valutazione dinamica della gravità della colestasi e della progressione della fibrosi.

 

Questo modello funge da importante complemento ai modelli di fibrosi epatica metabolica, espandendo il kit di strumenti traslazionali per la valutazione dei farmaci antifibrotici attraverso meccanismi eziologici distinti.

Conclusione

La sfida centrale nello sviluppo di farmaci antifibrotici non è l'assenza di modelli, ma se tali modelli possano informare in modo significativo il processo decisionale clinico-.Attraverso il suopiattaforma di ricerca sulla fibrosi epatica dei primati non-umani, Prisys Biotech mira ad aiutare i team di sviluppo a identificare i candidati con un autentico potenziale di traduzione nelle prime fasi della fase preclinica.

Per ulteriori discussioni sull'applicabilità del modello o sulle strategie di progettazione dello studio, accogliamo con favore lo scambio scientifico professionale.

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