Lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo complesso e-intensivo di risorse. I progressi nella biologia molecolare e nella ricerca preclinica hanno creato nuovi approcci per migliorare l’efficienza della scoperta dei farmaci. Un'area di interesse è l'uso di modelli di primati non umani (NHP) per valutare e selezionare i candidati siRNA, in particolare quando la rilevanza traduzionale è una considerazione importante.
Cosa sono i siRNA?
L'interferenza dell'RNA (RNAi) è un meccanismo cellulare naturale che regola l'espressione genica attraverso il silenziamento genico sequenza-specifico. I piccoli RNA interferenti (siRNA) sono brevi molecole di RNA a doppio filamento- che possono attivare il percorso dell'RNAi. Dopo l'assorbimento cellulare, il filamento guida viene incorporato nel complesso di silenziamento indotto dall'RNA- (RISC), che riconosce l'RNA messaggero complementare (mRNA) e ne promuove la degradazione. Questo meccanismo consente la riduzione selettiva dell’espressione di geni specifici ed è diventato un’importante piattaforma per lo sviluppo terapeutico.
Perché usare primati non umani?
I primati non umani sono stati ampiamente utilizzati nella ricerca biomedica a causa delle loro somiglianze con gli esseri umani in termini di anatomia, fisiologia, genetica e funzione immunitaria. Queste somiglianze possono essere particolarmente rilevanti per la valutazione delle terapie a base di RNA, dove le differenze nella biologia bersaglio, nella distribuzione dei tessuti, nella farmacocinetica e nelle risposte immunitarie possono influenzare l’interpretazione dei risultati preclinici.
Gli studi NHP possono quindi fornire informazioni complementari ai roditori e ad altri modelli preclinici, aiutando i ricercatori a valutare l’attività farmacologica, la distribuzione tissutale e la tollerabilità delle possibili terapie siRNA in un modello con maggiore rilevanza fisiologica per l’uomo.
Come possono essere utilizzati gli NHP nello screening dei siRNA?
La selezione dei candidati siRNA attivi inizia generalmente con lo screening in vitro e altri studi preliminari per identificare sequenze con potenza e specificità adeguate. Gli studi NHP possono quindi essere utilizzati per valutare candidati selezionati in vivo e valutare se l'attività di silenziamento genico osservata si traduce in tessuti ed endpoint biologici rilevanti.
A seconda della piattaforma di distribuzione e degli obiettivi dello studio, i siRNA possono essere somministrati utilizzando approcci quali nanoparticelle a base lipidica, coniugati o altri sistemi di distribuzione. I ricercatori possono quindi valutare parametri tra cui l'esposizione dei tessuti, l'espressione del gene bersaglio, i biomarcatori farmacodinamici e altri endpoint-correlati alla malattia.
Gli studi NHP sono stati studiati in diverse aree della terapia dell'RNA, comprese le malattie infettive e i disturbi neurologici. Il loro valore è particolarmente rilevante quando la biologia bersaglio specifica-o il rilascio di tessuti presenta sfide che non possono essere adeguatamente affrontate utilizzando modelli animali convenzionali.
Considerazioni e sfide
L'uso di NHP nella ricerca sugli siRNA comporta anche importanti considerazioni scientifiche, etiche e pratiche. Gli studi NHP dovrebbero essere progettati per affrontare questioni di sviluppo chiaramente definite, con la dovuta attenzione al benessere degli animali e ai principi delle 3R: sostituzione, riduzione e perfezionamento.
Gli studi NHP possono anche richiedere risorse ingenti e fattori come la disponibilità degli animali, la progettazione dello studio, il metodo di somministrazione e le procedure specializzate possono influenzare sia i costi che la fattibilità. Per questi motivi, gli studi NHP sono generalmente più informativi se integrati in una più ampia strategia di sviluppo preclinico piuttosto che utilizzati come approccio di screening autonomo.
Conclusione
I modelli NHP possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo preclinico di terapie siRNA fornendo informazioni traslazionali su farmacologia, consegna dei tessuti, coinvolgimento del target e sicurezza. Se opportunamente integrata con studi in vitro e altri modelli animali, la ricerca NHP può aiutare i ricercatori a identificare candidati promettenti e a comprendere meglio il loro potenziale per lo sviluppo clinico.
Man mano che le tecnologie siRNA e le piattaforme di somministrazione continuano a evolversi, studi NHP ben-progettati possono contribuire a decisioni di sviluppo più informate e contribuire a far avanzare le terapie basate sull'RNA-verso la clinica.
