Lo sviluppo di nuovi farmaci può essere suddiviso in quattro fasi principali: (1) Scoperta del farmaco, (2) Studi preclinici, (3) Studi clinici e (4) Applicazione di nuovi farmaci (NDA). Durante la fase preclinica vengono condotti studi di farmacocinetica e tossicologia. Questi studi coinvolgono soggetti animali come ratti, topi, conigli e scimmie, richiedendo l'uso di formulazioni semplici (formulazioni non-cliniche) per il dosaggio negli animali. Le prime molecole dei farmaci, che in genere erano piccole e sufficientemente solubili, potevano essere gestite con formulazioni semplici. Tuttavia, la maggior parte delle molecole farmaceutiche contemporanee hanno una scarsa solubilità, rendendo le formulazioni tradizionali inadeguate. Pertanto, è necessario lo sviluppo di formulazioni precliniche (PCF) per soddisfare le esigenze della ricerca preclinica.
Scopi primari delle prime formulazioni precliniche
Le prime formulazioni precliniche vengono utilizzate principalmente per studi di farmacologia, studi di farmacocinetica e studi di tossicologia generale. La farmacologia studia le interazioni tra i farmaci e l'organismo e funge da ponte tra farmacia, medicina, scienza medica di base e medicina clinica. Comprende lo studio della farmacodinamica (PD) e della farmacocinetica (PK). La PK si concentra sulle azioni dell'organismo sul farmaco, inclusi assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME), nonché sulla relazione tra gli effetti del farmaco e la concentrazione nel sangue nel tempo. Il PD esamina gli effetti e i meccanismi dei farmaci sul corpo. La tossicologia generale studia gli effetti tossici delle sostanze chimiche entro intervalli di dosaggio specifici in diversi periodi di esposizione, compresi studi sulla tossicità acuta e cronica. Gli obiettivi degli studi, le specie di animali utilizzate, le vie di somministrazione, la frequenza e la durata del dosaggio e altri fattori influenzano tutti le strategie per lo sviluppo di formulazioni precliniche precoci.
La ricerca preclinica coinvolge principalmente animali come ratti, topi, cani, scimmie, conigli e maiali. I più comunemente usati sono ratti, topi, cani e scimmie. Gli animali sono classificati in base alle dimensioni in piccoli animali (ratti e topi) e grandi animali (cani, scimmie, conigli e maiali). I piccoli animali, come ratti e topi, sono ampiamente utilizzati per lo screening a causa delle loro piccole dimensioni, della rapida riproduzione e della facilità di modellazione per gli studi sull'efficacia. Sono necessari animali di grandi dimensioni per gli studi preclinici per prevedere la farmacocinetica umana, tra cui cani, scimmie e conigli sono quelli più frequentemente utilizzati, in particolare i ratti.
Cani nella ricerca preclinica
Oltre ai ratti e ai topi, negli esperimenti vengono comunemente utilizzati i cani, in particolare i Beagle. I Beagle adulti pesano tipicamente tra i 7-10 kg, hanno un temperamento docile, un senso dell'olfatto e dell'udito acuti e si adattano bene a diversi ambienti, il che li rende facili da gestire e addestrare. Le loro piccole dimensioni facilitano le procedure sperimentali e il mantenimento e mostrano caratteristiche genetiche stabili ed eccellenti senza malattie neurologiche ereditarie, fornendo risultati riproducibili e coerenti negli studi. I Beagle sono altamente resilienti, con una forte resistenza alle malattie, il che li rende ideali per gli esperimenti. I loro organi funzionano in modo coerente e la loro temperatura corporea rimane stabile, garantendo risposte affidabili negli esperimenti. I Beagle raggiungono la maturità sessuale relativamente presto (8-12 mesi), hanno una cucciolata numerosa e non sono aggressivi, il che semplifica la gestione del laboratorio. La loro disposizione allegra rimane intatta anche dopo molteplici prove. Questi attributi rendono i Beagle i cani sperimentali più adatti riconosciuti dalla comunità medica e biologica internazionale. I metodi comuni di somministrazione di farmaci ai cani da esperimento comprendono l'iniezione sottocutanea, l'iniezione intramuscolare, l'iniezione endovenosa e la sonda gastrica.
Scimmie nella ricerca preclinica
Le scimmie sono anche ampiamente utilizzate nella ricerca preclinica a causa della loro stretta somiglianza anatomica e genetica con gli esseri umani, a differenza dei roditori come topi e conigli. Le scimmie possono essere infettate da quasi tutte le malattie e i virus umani, rendendo il loro utilizzo negli studi preclinici più accurato. Le scimmie sperimentali comunemente usate includono il macaco mangiatore di granchi-e il macaco rhesus. Negli anni ’60, gli studi preclinici sui farmaci umani furono condotti solo sui ratti. Un farmaco chiamato talidomide, destinato a trattare la nausea mattutina nelle donne in gravidanza, è stato approvato dopo test sui ratti. Tuttavia, ciò ha portato a conseguenze tragiche: oltre 10.000 neonati in più di 30 paesi sono nati con focomelia (gravi malformazioni degli arti) a causa degli effetti collaterali della talidomide. Questa tragedia è avvenuta a causa delle significative differenze genetiche tra ratti e esseri umani. Per prevenire tali tragedie, i governi di tutto il mondo hanno innalzato gli standard per l’approvazione degli studi clinici sui farmaci. La FDA ora richiede che i farmaci o i vaccini vengano testati sia sui roditori (come ratti o topi) che sui non-roditori (come cani e scimmie) prima di iniziare gli studi clinici. Allo stesso modo, in Cina, tutti gli sviluppi di nuovi farmaci devono essere supportati da conclusioni affidabili provenienti da studi sui primati non-umani prima di procedere alla ricerca clinica.
