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La barriera emato-encefalica (BBB) rappresenta uno dei principali ostacoli che impediscono l'ingresso dei farmacisistema nervoso centrale (SNC)dalla periferia. Composto principalmente da capillari cerebrali, il BBB regola l'equilibrio ionico e il trasporto dei nutrienti agendo come barriera contro le sostanze nocive esogene. Questi capillari sono formati da cellule endoteliali microvascolari cerebrali, circondate da periciti e da una lamina basale spessa 30-40 nm e ricoperta da estremità astrocitiche vicino ai neuroni.
Sebbene la BBB esprima diverse proteine trasportatrici e recettori, questi percorsi sono progettati principalmente per il trasporto dei nutrienti. Le sostanze idrosolubili-possono entrare attraverso vie paracellulari, mentre le sostanze liposolubili-solubili possono diffondersi passivamente o essere trasportate attivamente dalle proteine di trasporto. Un metodo significativo per attraversare la BBB è la transcitosi mediata dai recettori (RMT), in cui sostanze endogene come ferro/transferrina, insulina e lipoproteine entrano nel cervello. Tuttavia, la maggior parte delle piccole molecole e quasi tutte le grandi molecole in genere hanno difficoltà ad attraversare la BBB a causa delle giunzioni strette e delle proteine trasportatrici ABC.
Recettore della transferrina (TfR)
Il recettore della transferrina ha due sottotipi: TfR1 e TfR2. TfR1 è selettivamente altamente espresso nelle cellule endoteliali dei capillari cerebrali e facilita l'endocitosi e la transcitosi della transferrina (Tf). Conosciuta come CD71, TfR1 è una glicoproteina transmembrana di tipo II formata da due subunità da 90 kDa collegate da legami disolfuro. Anche il TfR2 lega il Tf circolante, ma il suo ruolo fisiologico è quello di mantenere i livelli di ferro piuttosto che l’assorbimento del ferro cellulare. I ligandi del TfR, i sistemi di rilascio come liposomi o nanoparticelle e gli anticorpi specifici del recettore-possono attraversare la BBB attraverso questo percorso.
Ad esempio, gli anticorpi radiomarcati antitransferrina di ratto coniugati con EGF-sono stati utilizzati per l'imaging dei tumori cerebrali. Gli studi sugli anticorpi bispecifici mirati al TfR e al BACE1 (-secretasi-1) per la malattia di Alzheimer hanno scoperto che una maggiore affinità per il TfR portava a una maggiore quantità di TfR che entrava nei lisosomi e veniva degradato. Pertanto, l'affinità ottimale del TfR è cruciale per un rilascio efficace degli anticorpi al cervello, aumentando l'esposizione del sito bersaglio.
Recettore dell'insulina (IR)
Oltre ad essere altamente espresso nel fegato e nell’intestino, il recettore dell’insulina è presente anche nella BBB, fungendo da via principale per l’insulina per entrare nel cervello. Allo stesso modo, altri farmaci o molecole possono potenzialmente entrare nel cervello attraverso questo recettore, a condizione che possano legarsi ad esso.
Ad esempio, il peptide A 1-40 radiomarcato coniugato con un anticorpo del recettore dell'insulina ha aumentato la concentrazione del peptide cerebrale nelle scimmie rhesus rispetto agli anticorpi non coniugati. Inoltre, il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) coniugato con un anticorpo contro il recettore dell'insulina ha mostrato un aumento delle concentrazioni cerebrali nelle scimmie rhesus. Questo approccio ha fornito con successo la -L-iduronidasi al cervello per il trattamento della mucopolisaccaridosi, una malattia da accumulo lisosomiale.
Recettore delle lipoproteine a bassa{{0} densità (LDLR)
LDLR, una proteina multifunzionale, è espressa nei capillari cerebrali. LDL o altre lipoproteine contenenti ApoB100 o ApoE possono legarsi a LDLR, facilitando l'assorbimento cellulare dei lipidi. Questo processo, noto come via del recettore LDL, consente il trasporto di grandi molecole attraverso le cellule endoteliali del cervello.
Studi recenti hanno dimostrato che i siRNA coniugati al colesterolo- mirati all'mRNA di OAT3, incorporati nelle lipoproteine endogene, hanno trasportato con successo siRNA al cervello dei topi, fornendo un potenziale approccio di silenziamento genico per le malattie cerebrali.
Proteina correlata al-recettore delle lipoproteine a bassa densità-(LRP1)
LRP1, simile per struttura e funzione a LDLR, trasporta i ligandi attraverso la BEE, tra cui la proteina A, l'attivatore tissutale del plasminogeno, Apo-E2 e Apo-E3. LRP1 media l'efflusso di proteine dal cervello, rendendolo un potenziale bersaglio per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
Recettore della leptina (LepR)
La leptina, un ormone peptidico composto da 167 aminoacidi, regola il peso corporeo legandosi ai recettori della leptina nel nucleo arcuato e attraversando la BBB tramite transcitosi. Il danno o la perdita dei recettori della leptina può portare all’obesità. I ricercatori sono riusciti a fornire al cervello dei roditori nanoparticelle coniugate con gli amminoacidi chiave della sequenza della leptina.
Recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE)
RAGE, un recettore transmembrana della superfamiglia immunoglobulinica da 35 kDa, è ampiamente espresso in varie cellule, comprese le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce e i neuroni. RAGE interagisce con la proteina A, mediandone il trasporto attraverso la BBB. A differenza di LRP1, che facilita l'efflusso della proteina A, RAGE trasporta la proteina A dalla periferia al cervello.
Recettore scavenger (SR)
Scoperto nei macrofagi, l'SR media l'assorbimento e la degradazione delle LDL modificate. La SR è espressa nelle cellule endoteliali microvascolari cerebrali, facilitando l'assorbimento di polianioni come le proteine succinilate. SR I e II sono espressi nei microvasi cerebrali, con SR I che media l'assorbimento della vitamina E nei suini.
Conclusione
La BBB protegge il cervello impedendo l'ingresso di sostanze nocive, consentendo al contempo il passaggio dei nutrienti essenziali. La transcitosi-mediata dai recettori offre potenziali vie attraverso le quali i farmaci biologici possono entrare nel cervello. Coniugando recettori rilevanti come la transferrina o sviluppando anticorpi e peptidi specifici per i recettori-, i ricercatori possono sfruttare questi percorsi per la somministrazione dei farmaci. Mentre TfR e IR sono i recettori più studiati per il rilascio di farmaci nel sistema nervoso centrale, anche altri recettori come LRP1, LRP2, LepR, RAGE e SR hanno un potenziale, anche se con maggiori sfide.
Sviluppo di farmaci perMalattie del sistema nervoso centralerimane difficile, con pochi progressi nel trattamento di patologie come il morbo di Alzheimer e i gliomi. La transcitosi-mediata dai recettori è una strategia promettente e i progressi nelle tecnologie di somministrazione potrebbero aprire la strada a nuovi trattamenti per i disturbi del sistema nervoso centrale.
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