PBPK vs. Modelli compartimentali: perché la PBPK è importante

La modellazione farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) è diventata una componente sempre più importante dello sviluppo di farmaci moderni. Tuttavia, il suo valore a volte si riduce a due semplici affermazioni: il PBPK è più accurato oppure le autorità di regolamentazione lo accettano sempre più.

Nessuna delle due spiegazioni coglie appieno il motivo per cui PBPK è utile.

I modelli compartimentali tradizionali sono altamente efficaci per descrivere i dati farmacocinetici osservati. Il loro principale limite è che sono principalmente guidati dai dati-: i parametri sono stimati dai profili concentrazione-tempo misurati e il modello è generalmente più affidabile all'interno delle condizioni fisiologiche e di dosaggio rappresentate da tali dati.

Lo sviluppo di farmaci, tuttavia, richiede spesso decisioni che vanno oltre i dati clinici disponibili. Come dovrebbe essere aggiustato il dosaggio nei pazienti con compromissione epatica? Quale esposizione potrebbe essere prevista nelle popolazioni pediatriche? Un farmaco co-somministrato può causare un'interazione farmaco-farmaco (DDI) clinicamente rilevante? In che modo il cibo potrebbe alterare l’esposizione?

Queste sono domande di estrapolazione. È qui che PBPK fornisce un approccio fondamentalmente diverso.

Un modello compartimentale tradizionale rappresenta il corpo come un piccolo numero di compartimenti matematici. Parametri quali clearance (CL), volume di distribuzione (Vd), costante di velocità di assorbimento (Ka) e costante di velocità di eliminazione (ke) vengono stimati da osservazioni farmacocinetiche.

Questo approccio è relativamente veloce, trattabile statisticamente e ben consolidato per descrivere i profili PK. Rimane uno strumento essenziale per l'analisi farmacocinetica clinica.

Il suo limite non è l'adattamento inadeguato. In effetti, un modello compartimentale può descrivere molto bene i dati concentrazione-tempo osservati. Il problema sorge quando il modello viene utilizzato per rispondere a domande al di fuori delle condizioni dalle quali sono stati stimati i suoi parametri.

Ad esempio, se un farmaco produce un'AUC di 1.000 ng·h/ml in volontari sani e di 2.500 ng·h/ml in pazienti con insufficienza epatica, un modello compartimentale può descrivere la differenza osservata. Tuttavia, non fornisce una base meccanicistica per prevedere tale cambiamento prima che venga condotto lo studio clinico.

La modellazione PBPK adotta un approccio diverso. La struttura del modello si basa su caratteristiche fisiologiche e anatomiche, mentreparametri specifici del farmaco-derivano da fonti quali esperimenti in vitro, letteratura e database fisiologici. I dati clinici di farmacocinetica vengono quindi utilizzati principalmente per la verifica del modello piuttosto che semplicemente per stimare ogni parametro del modello.

La distinzione fondamentale può quindi essere così riassunta:

Il punto chiave è che il PBPK non dovrebbe essere visto semplicemente come un modo più complicato per adattare una curva concentrazione-tempo. Il suo valore principale è la capacità di collegare le proprietà dei farmaci con i processi fisiologici e di utilizzare tale quadro per esplorare condizioni per le quali i dati clinici diretti possono essere limitati.

L'applicazione più potente della PBPK è l'estrapolazione tra condizioni fisiologiche, patologiche e di trattamento.

Un modello meccanicistico PBPK può incorporare cambiamenti nel flusso sanguigno epatico, nell’abbondanza di enzimi, nel peso corporeo, nell’età, nella funzione degli organi e in altre variabili fisiologiche. Ciò consente di simulare scenari quali insufficienza epatica o renale, popolazioni pediatriche, obesità e differenze farmacogenetiche.

PBPK può essere utilizzato anche per valutare condizioni di dosaggio alternative. Ad esempio, un modello convalidato può supportare l'estrapolazione da un'esposizione a dose singola-a una dose multipla-o da una formulazione o profilo di rilascio a un altro.

La valutazione dell’interazione tra farmaci è un’altra importante applicazione. A seconda del farmaco e del meccanismo, i modelli PBPK possono incorporare il metabolismo mediato dal CYP-, effetti sui trasportatori come la glicoproteina P- (P-gp) e OATP, nonché l'inibizione e l'induzione di enzimi o trasportatori.

Questa struttura meccanicistica è particolarmente preziosa quando la domanda riguarda non semplicemente cosa è successo in uno studio clinico, ma perché è successo e cosa può accadere in una diversa condizione fisiologica o terapeutica.

Il ruolo normativo della PBPK si è sviluppato notevolmente negli ultimi dieci anni.

La guida della FDA del 2018 sul PBPK analizza le aspettative stabilite per il formato, il contenuto e la verifica del modello, in particolare per le applicazioni DDI. Successivamente la FDA ha esteso la sua considerazione del PBPK alle applicazioni biofarmaceutiche, compresi gli effetti alimentari, i cambiamenti di formulazione e alcune domande relative alla biowaiver-. ICH M12 ha ulteriormente incorporato gli approcci PBPK nel quadro più ampio degli studi sulle interazioni farmacologiche.

Secondo il materiale originale esaminato per questo articolo, la PBPK è stata utilizzata come prova chiave in 65 delle 245 domande di licenza per nuovi farmaci o prodotti biologici esaminate tra il 2020 e il 2024, con la DDI che rappresenta l’area di applicazione dominante. Altre applicazioni includevano danni agli organi, interazioni farmaco-gene, sviluppo pediatrico, effetti alimentari e domande relative all'assorbimento-.

Tuttavia, l’accettazione normativa non dovrebbe essere interpretata come una sostituzione automatica degli studi clinici. L'uso normativo previsto determina il livello richiesto di qualificazione e verifica del modello.

Un modello PBPK può fornire un supporto meccanicistico qualitativo senza essere sufficiente a giustificare una deroga biologica quantitativa. Per le domande che comportano deroghe a studi clinici, il modello deve essere opportunamente convalidato per l'uso specifico previsto e le condizioni da valutare.

Questa distinzione è importante quando si sviluppa una strategia PBPK: il modello dovrebbe essere progettato attorno a una questione normativa o di sviluppo chiaramente definita piuttosto che costruito come un modello- di scopo generale senza un contesto decisionale specifico.

La storia dello sviluppo di venetoclax fornisce un utile esempio di come il modello PBPK può fornire informazioni che i modelli PK convenzionali non possono fornire.

Venetoclax è un inibitore del BCL-2 con bassa solubilità e permeabilità e un pronunciato effetto alimentare. La somministrazione con un pasto ad alto-grasso può aumentare di parecchie volte l'esposizione. L’analisi farmacocinetica compartimentale tradizionale può caratterizzare la variazione osservata nell’AUC, ma non può spiegare i meccanismi di assorbimento sottostanti o prevedere come i cambiamenti nella formulazione possano influenzare l’effetto del cibo.

Un approccio meccanicistico PBPK che utilizzava il modello di assorbimento GastroPlus ACAT incorporava informazioni tra cui dissoluzione, logP, pKa e fattori fisiologici correlati alla bile-. Il modello è stato in grado di riprodurre l'entità dell'effetto alimentare ed esplorare le differenze associate alla formulazione e alle condizioni di assorbimento.

L’importanza di questo esempio non è che PBPK abbia prodotto un adattamento migliore ai dati esistenti. Piuttosto, il modello meccanicistico ha fornito un quadro per comprendere come fattori fisiologici come la secrezione biliare e lo svuotamento gastrico potrebbero influenzare l’assorbimento e l’esposizione ai farmaci. Il lavoro successivo ha esteso questo tipo di approccio verso la previsione preclinica degli effetti alimentari, illustrando come la PBPK possa potenzialmente spostare alcune domande di sviluppo nelle prime fasi del processo di sviluppo del farmaco.

Il valore di un modello PBPK dipende fortemente da come viene costruito e verificato.

Un errore comune è considerare il PBPK come un sistema avanzatomodello compartimentalee stimare i parametri meccanicistici chiave direttamente dai dati clinici di farmacocinetica. Ad esempio, parametri come la clearance intrinseca (CLint), Km o la frazione non legata (fu) dovrebbero essere supportati da informazioni meccanicistiche indipendenti piuttosto che semplicemente aggiustati fino all'adattamento del set di dati clinici.

Se i parametri derivano effettivamente dagli stessi dati clinici che il modello viene successivamente utilizzato per prevedere, il modello potrebbe avere un valore limitato per l'estrapolazione. Come sottolinea l’articolo originale, un modello PBPK dovrebbe mantenere la sua base meccanicistica piuttosto che collocare semplicemente una struttura fisiologica attorno a parametri adattati empiricamente.

Il modello-degli effetti del cibo illustra un'altra potenziale fonte di errore. Gli effetti del cibo non sono necessariamente spiegati da un singolo cambiamento del pH gastrico. Lo svuotamento gastrico, la secrezione degli acidi biliari, il trasporto intestinale, l'attività del CYP3A4 o P-gp e l'assorbimento linfatico possono tutti contribuire a seconda del composto. Un modello che esclude meccanismi rilevanti può riprodurre un set di dati senza riuscire a prevedere un’altra condizione fisiologica.

Per questo motivo, lo sviluppo del PBPK dovrebbe iniziare con la domanda a cui il modello dovrebbe rispondere. I parametri richiesti, le ipotesi, i set di dati di verifica e la complessità del modello dovrebbero quindi essere determinati in base all'uso previsto.

Il PBPK è molto prezioso quando affronta una decisione di sviluppo specifica a cui non è possibile rispondere adeguatamente solo con i dati clinici esistenti.

Per un programma, la priorità potrebbe essere la previsione DDI. Dall'altro, potrebbe trattarsi di insufficienza epatica, estrapolazione pediatrica, effetto alimentare, sviluppo di formulazioni o supporto per una presentazione normativa.

Un modello progettato attorno a una domanda definita può concentrare il suo sforzo di sviluppo e convalida sui meccanismi che contano di più. Al contrario, il tentativo di costruire un modello inutilmente completo può aumentare la complessità senza migliorarne l’utilità per l’effettiva decisione di sviluppo.

Questo è anche il motivo per cui la PBPK e i tradizionali modelli PK compartimentali non dovrebbero essere visti come metodologie concorrenti. Rispondono a domande diverse e possono essere complementari all'interno dello stesso programma di sviluppo.

I modelli compartimentali rimangono altamente efficaci per descrivere la farmacocinetica osservata e stimare i parametri correlati all'esposizione-. PBPK estende l'analisi fornendo un quadro meccanicistico per l'estrapolazione oltre il set di dati originale.

Anche la modellazione PBPK si sta evolvendo insieme a nuovi approcci sperimentali e computazionali. Il materiale di partenza evidenzia un crescente interesse per la stima assistita dall'-apprendimento automatico-delle proprietà dei farmaci e l'uso di organoidi e sistemi microfisiologici (MPS) per generare input in vitro più rilevanti dal punto di vista fisiologico.

Questi sviluppi possono migliorare la qualità e la disponibilità dei parametri del modello, ma non cambiano il principio centrale del PBPK: il modello deve rimanere meccanicamente giustificato, opportunamente verificato e collegato a una questione di sviluppo chiaramente definita.

Per gli sviluppatori di farmaci, la questione pratica non è quindi se il PBPK sia più sofisticato di un modello compartimentale. La domanda più utile è se un modello meccanicistico possa fornire una risposta affidabile a una decisione che non può essere affrontata adeguatamente utilizzando i dati disponibili.

È qui che il PBPK ha il suo maggior valoreDMPK modernoe sviluppo di farmaci basati su modelli-.

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