Ricerca farmacodinamica non clinica

Farmacodinamicala ricerca è una componente fondamentale dello sviluppo di nuovi farmaci e abbraccia l’intero processo. Implica la valutazione dell'efficacia dei farmaci in vari sistemi e modelli, la caratterizzazione delle relazioni dose{1}}risposta e tempo-effetto, l'ottimizzazione dei regimi di somministrazione e il chiarimento dei meccanismi d'azione.

Gli studi farmacodinamici non clinici esaminano le interazioni tra i farmaci-bersaglio e gli effetti farmacologici risultanti. Le statistiche indicano che l’efficacia del farmaco è la causa del fallimento degli studi clinici di Fase II e III.

Farmacodinamica primaria:

• Prevede la dose iniziale dello studio clinico e ottimizza i protocolli dello studio.
• Fornisce una base per la selezione di modelli animali, progettazione della dose e parametri di valutazione per gli studi tossicologici.

Farmacodinamica secondaria:

• Indaga le caratteristiche dei farmaci e i potenziali effetti avversi inattesi.
• Fornisce riferimenti per la pianificazione della gestione del rischio clinico.

Le valutazioni farmacodinamiche dovrebbero concentrarsi susostanze di prova, disegno dello studio, metodologia, scelta dei farmaci di controllo e parametri di osservazione clinicamente rilevanti con indicatori di efficacia chiari e accurati.

Sostanze di prova:

• Dovrebbe corrispondere al farmaco destinato agli studi clinici o essere rappresentativo di campioni clinici.
• Se le modifiche della formulazione alterano significativamente le proprietà, sono necessari studi ponte.

Esempio: un farmaco è stato sottoposto a studi non clinici sulla sicurezza e sull'efficacia utilizzando una formulazione iniziale. A causa della bassa biodisponibilità, è stata introdotta la micronizzazione, che ha richiesto studi ponte farmacocinetici e tossicologici per valutare i cambiamenti nell’esposizione sistemica e supportare la selezione della dose di Fase I.

Modelli animali:

• Dovrebbero essere utilizzati modelli standard e ampiamente accettati.
• I singoli modelli animali possono essere limitati a causa delle differenze tra le specie e delle variazioni fisiopatologiche; modelli multipli migliorano l’accuratezza delle previsioni e i tassi di successo nello sviluppo di farmaci.

Per le malattie che non possono essere replicate accuratamente in modelli animali, come le malattie infettive specifiche dell'uomo- (ad es. HIV, HCV), il cancro e le malattie autoimmuni, dovrebbero essere presi in considerazione modelli transgenici o umanizzati.

Progettazione e metodi dello studio:

• Dovrebbe seguire metodologie accettate a livello internazionale.
• Nuovi metodi o modelli richiedono una convalida approfondita.

Aderisci a principi scientifici come la randomizzazione, i controlli, la replica e le "3R" (sostituzione, riduzione, perfezionamento) per ridurre al minimo le variabili non-correlate al trattamento-e garantire dati affidabili.

Percorsi di amministrazione:

• Dovrebbe essere in linea con l'uso clinico previsto.
• I tempi di somministrazione del farmaco dovrebbero considerare sia le caratteristiche del farmaco che della malattia per orientare la progettazione dello studio clinico.

Esempio: un farmaco che riduce l'acido urico- è stato testato in un modello non clinico in cui la somministrazione è avvenuta durante l'induzione della malattia. I risultati hanno fornito informazioni limitate sulla sua efficacia clinica per il trattamento consolidato dell’iperuricemia.

Progettazione della dose:

• Dovrebbe riflettererelazioni dose-risposta.
• In vitrogli studi dovrebbero stabilire relazioni concentrazione-effetto.
• In vivogli studi dovrebbero determinare l'intervallo di dose efficace e le relazioni dose/tempo-effetto.
• La dose minima efficace è essenziale per calcolare le dosi cliniche iniziali e prevedere i margini di sicurezza.

Esempio: vengono comunemente utilizzati parametri come IC50 (metà-concentrazione inibente massima) e ED50 (metà-dose massima efficace).

Gruppi di controllo:

Essenziale per verificare l'affidabilità del sistema sperimentale ed escludere fattori non-farmacologici.

I tipi di controlli includono:

• Controllo negativo (controllo vuoto):Non viene somministrato alcun trattamento per valutare l'accuratezza della misurazione ed eliminare i risultati falsi-positivi.
• Controllo solvente:Utilizzato quando sono necessari agenti solubilizzanti (ad esempio DMSO) per sciogliere i composti, garantendo che il solvente stesso non influenzi i risultati.
• Controllo fittizio:Applicato in studi che richiedono procedure chirurgiche per distinguere gli effetti del trattamento dagli interventi chirurgici.
• Controllo degli isotipi:Nelle terapie basate sugli anticorpi-, gli anticorpi non-specifici con la stessa specie, sottotipo e dose servono come controlli per tenere conto del legame non-specifico.
• Controllo positivo:Somministrato con un farmaco di nota efficacia per stabilire la superiorità, la non-inferiorità o l'equivalenza.
• Esempio: quando si valuta l'inibizione del canale del potassio hERG nelle cellule HEK293 o CHO trasfettate, sono necessari controlli positivi per escludere falsi negativi dalle mutazioni genetiche.

Parametri di osservazione:

Dovrebbe avere una forte rilevanza clinica e riflettere accuratamente gli effetti dei farmaci.

Esempio: per i farmaci anti-reumatici mirati al sistema immunitario, gli studi in vivo dovrebbero valutare fattori rilevanti, marcatori immunitari, alterazioni articolari e istopatologia.

Analisi dei dati:

• Dovrebbe includere dati di test completi e dettagliati.
• Riepilogare e analizzare i dati raccolti, spiegando eventuali risultati esclusi.
• Valuta risultati statisticamente significativi in ​​relazione alle relazioni dose-risposta, ai dati storici e alla rilevanza biologica per le applicazioni cliniche.

Le linee guida ICH M4 delineano il formato Common Technical Document (CTD) per i dossier di registrazione dei farmaci per uso umano.

Farmaci innovativi:

Dovrebbero essere sottoposti a studi non clinici che utilizzino più malattie-rilevantiin vitroEin vivomodellosper verificare l’efficacia e fornire la prova del concetto.

Esempio:Tofacitinib, un inibitore JAK approvato nel 2012 perartrite reumatoide (RA), è stato valutato utilizzandoin vitrostudi che dimostrano l'inibizione selettiva di JAK1/2/3, con riduzione della segnalazione delle citochine. Studi in vivo hanno mostrato riduzioni significative dell’infiammazione articolare nei modelli murini e di ratto con AR. Valutazioni farmacodinamiche secondarie hanno suggerito potenziali associazioni tra i suoi effetti su VEGFR-1 e le tossicità non cliniche osservate, come il sanguinamento.

Farmaci modificati:

• La ricerca si concentra sulla dimostrazione di "vantaggi clinici significativi e/o caratteristiche distintive".
• Gli studi non clinici confrontano i farmaci modificati con le loro versioni originali per supportare le richieste di sperimentazione clinica.

Esempio: l'inibitore della pompa protonicalansoprazoloè stato modificato isolando il suo enantiomero attivo,dexlansoprazolo, che ha dimostrato una soppressione dell'acido gastrico superiore, giustificandone lo sviluppo come alternativa più potente.

Comprendere il meccanismo d'azione (MOA) è essenziale per lo sviluppo di farmaci e il confronto con farmaci simili.

Esempio:Omadaciclina(Nuzyra), un antibiotico aminometilciclinico ad ampio-spettro, esercita effetti antibatterici legandosi alla subunità ribosomiale 30S, inibendo la sintesi proteica. A differenza delle tetracicline tradizionali, l'omadaciclina rimane efficace contro i ceppi batterici con mutazioni della pompa di efflusso, offrendo una nuova opzione di trattamento per le infezioni resistenti alle tetracicline-. È stato sviluppato per uso orale ed endovenoso in pazienti adulti affetti da polmonite batterica acquisita in comunità (CABP) e infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI).

Informazioni su Prisys Biotech

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) è un'impresa high-tecnologica specializzata nella ricerca preclinica e traslazionale e nello sviluppo di tecnologie farmaceutiche innovative. È riconosciuta come "PMI specializzata e nuova di Shanghai" e ha ottenuto il pieno accreditamento AAALAC.

Prisys Biotech è impegnata a diventare leader nella ricerca sulla farmacologia e sulla farmacodinamica-animali di grandi dimensioni. L'azienda si concentra su valutazioni precliniche e traslazionali, sullo sviluppo di nuove tecnologie farmaceutiche e offre servizi basati sumodelli di primati non-umani (NHP)., compresa la modellizzazione della malattia,farmacodinamicae valutazioni della sicurezza, ricerca sui biomarcatori e convalida meccanicistica. Prisys Biotech ha istituito uncentro di ricerca traslazionaleche soddisfa gli standard dell'industria farmaceutica e ha stretto collaborazioni a lungo-termine con aziende farmaceutiche globali di alto livello-, aziende di biotecnologia e istituti di ricerca accademica.