Guida allo sviluppo di farmaci non clinici: studi sulla tossicità generale acuta, subacuta, subcronica e cronica

 

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Prisys Biotecnologiaspecializzandosi inModelli farmacologici e patologici dei primati non umani. Forniamo soluzioni complete perstudi di efficacia farmacologicaEtossicologiaricerca, utilizzando tecnologie innovative di modelli animali. I nostri servizi coprono un'ampia gamma di specie, inclusi primati non umani e canidi, offrendo robusti modelli preclinici per lo sviluppo di farmaci. La nostra esperienza migliora significativamente la prevedibilità della ricerca biomedica, riducendo i rischi di fallimento degli studi clinici e accelerando il passaggio di nuove terapie dal banco al letto del paziente.

Prima che una molecola farmaceutica entri negli studi clinici sull’uomo, è necessario condurre una serie di studi di tossicità preclinici o non clinici per garantirne la sicurezza. Sebbene gli standard normativi varino da regione a regione, le linee guida ICH hanno armonizzato molti dei requisiti.

La durata e il numero di dosi negli studi tossicologici dipendono dalle caratteristiche del farmaco e dall'esposizione umana prevista. Le norme di sicurezza richiedono studi espliciti sulla tossicità in almeno una specie animale, spesso due, in base al metabolismo,farmacocinetica, tolleranza alla specie e attività farmacologica della molecola nella specie scelta. Nella scoperta iniziale dei farmaci, i modelli in vitro e computazionali, nonché le valutazioni delle relazioni struttura-attività, forniscono queste informazioni. Le fasi successive coinvolgono sistemi in vivo per ottenere dati più predittivi su metabolismo, biodisponibilità sistemica, farmacocinetica e tossicità, guidando la scelta delle specie per gli studi tossicologici finali.

Nonostante l’attenta selezione delle specie prima dell’esposizione umana, i nuovi dati provenienti dagli studi clinici iniziali potrebbero richiedere la riconsiderazione di una o più specie non cliniche. La scelta finale della specie si basa sulla comparabilità relativa dei dati umani raccolti con i dati precedenti di screening sugli animali.

Un elemento di progettazione cruciale negli studi tossicologici è la selezione delle dosi e delle vie di somministrazione appropriate. In generale, una dose elevata dovrebbe produrre una tossicità osservabile (ad esempio, riduzione del peso corporeo o del consumo di cibo, cambiamenti nei parametri di patologia clinica o cambiamenti correlati agli organi) senza causare la morte. Le dosi elevate sono determinate in base a uno dei cinque criteri:

• Dose massima tollerata (MTD):Una dose che causa tossicità sugli organi bersaglio senza morte.
• Dose massima fattibile (MFD): La dose più alta ottenibile a causa di limitazioni tecniche o fisico-chimiche.
• Dose marginale pari a 50 volte:Una dose basata su un margine di sicurezza pari a 50 volte la dose clinica.
• Dose limite: Tipicamente 5000 mg/kg o un altro valore specificato per la valutazione della tossicità.
• Dose di saturazione dell'esposizione:La dose minima alla quale l'esposizione sistemica è saturata.

Gli studi necessitano inoltre di dosi basse e medie adeguate per coprire la relazione dose{0}}risposta, identificando il livello senza effetto osservato (NOEL) e il livello senza effetto avverso osservato (NOAEL). Il presupposto alla base della selezione della dose elevata è che l’esposizione sistemica aumenta con la dose, che viene valutata direttamente dalla saturazione dell’esposizione, correlando l’esposizione sistemica con la dose, il sesso, la specie e la durata dello studio.

Percorso amministrativo

La via di somministrazione è solitamente determinata dall'uso clinico del farmaco. Per le formulazioni orali, agli animali viene generalmente somministrato il dosaggio tramite sonda gastrica, mentre gli iniettabili vengono somministrati per via endovenosa o sottocutanea. I progressi nello sviluppo dei farmaci hanno introdotto nuove rotte comesomministrazione intraventricolare, intratecale e intranasale, considerando la biodisponibilità, la tollerabilità locale e la fattibilità tecnica.

Studi sulla tossicità acuta

Gli studi sulla tossicità acuta sono fondamentali nella valutazione tossicologica non clinica e mirano a determinare ilDose massima tollerata (MTD)o Massima Dose Fattibile (MFD). Questi dati guidano la selezione della dose negli studi farmacologici di sicurezza e negli studi tossicologici critici di supporto all'IND. Gli studi acuti di solito includono un gruppo di controllo e almeno tre gruppi con dose di prova, con i roditori che in genere hanno cinque animali per sesso per dose e i non-roditori da due a tre per dose. I dati chiave includono peso corporeo, consumo di cibo, osservazioni cliniche e tassi di sopravvivenza, con necroscopia e valutazione anatomica degli animali sopravvissuti per cambiamenti significativi.

Studi sulla tossicità a dosi ripetute

Sebbene l’allineamento globale sia migliorato per i requisiti degli studi sulla tossicità a dosi ripetute a supporto degli studi clinici sull’uomo, permangono differenze regionali nella durata dello studio. Ad esempio, gli Stati Uniti e l'UE richiedono in genere due-settimane di studi su roditori e non-roditori per studi umani a dose ripetuta singola o a breve-termine, mentre il Giappone può richiedere quattro-settimane di studi sui roditori e due-settimane su-non roditori. Con il progredire delle fasi della sperimentazione clinica, l’attenzione si sposta sulla determinazione del NOAEL.

Studi sulla tossicità subacuta (da 2 a 4 settimane)

La durata dello studio sulla tossicità subacuta è in linea con la durata dello studio di Fase I, l’indicazione del trattamento e i cicli di dosaggio pianificati. Per alcune indicazioni possono essere sufficienti studi di due-settimane, ma in genere sono necessari studi di quattro-settimane, soprattutto per gli studi multi-dose. Questi studi seguono studi acuti e di individuazione dell'intervallo di dose-, rafforzando i dati sulla tossicità e identificando il primo NOAEL.

Studi sulla tossicità subcronica (13 settimane)

Gli studi sulla tossicità subcronica sui roditori coinvolgono tipicamente 20-25 animali per sesso per gruppo, con animali aggiuntivi per la valutazione tossicocinetica. Il campionamento avviene all'inizio, a metà e alla fine dello studio, con animali aggiuntivi per la valutazione della fase di recupero. Uno schema comune prevede 25 animali per gruppo, con 20 sezionati dopo la somministrazione-e il resto in fase di recupero. Per i non roditori come cani e primati non umani, sono comuni studi di 13 settimane, con ulteriori punti di campionamento tossicocinetico.

Studi sulla tossicità cronica (6 mesi e oltre)

Gli studi sulla tossicità cronica supportano studi clinici di durata superiore a sei mesi, con studi su roditori di sei-mesi e studi di nove-mesi su-non roditori. Questi studi mirano a caratterizzare in modo completo la tossicità dei farmaci in caso di esposizione prolungata, inclusa la potenziale tossicità sugli organi bersaglio, gli effetti correlati alla dose e la reversibilità. La tossicità cumulativa e gli effetti dell'esposizione a lungo-termine sono fondamentali, poiché alcune tossicità emergono solo con un'esposizione prolungata.

Prisys Biotech continua a impegnarsi a sostenere la ricerca biomedica attraverso modelli animali specializzati e servizi preclinici integrati. La nostra esperienza negli studi farmacologici e tossicologici su animali di grandi dimensioni supporta la generazione di dati affidabili e traslazionali per lo sviluppo di nuovi farmaci e terapie. Ampliando il nostro portafoglio di modelli di malattie e mantenendo rigorosi standard di ricerca, miriamo a supportare le aziende biofarmaceutiche e le organizzazioni di ricerca nel portare avanti lo sviluppo preclinico.