Studi sulla biodistribuzione dei radionuclidi NHP: imaging molecolare per lo sviluppo di farmaci traslazionali

Mentre l'industria biofarmaceutica si espande oltre le piccole molecole convenzionali e si occupa di anticorpi monoclonali, coniugati di anticorpi-farmaci (ADC), radiofarmaci, terapie cellulari, terapie geniche e farmaci basati su RNA-, capire dove viaggia una terapia dopo la somministrazione è diventata una sfida centrale nello sviluppo di farmaci.

Negli ultimi anni, le agenzie di regolamentazione e gli sviluppatori di farmaci hanno posto sempre più enfasi sulla biodistribuzione e sui dati sul coinvolgimento dei target durante lo sviluppo preclinico. Questa tendenza è particolarmente evidente nelle modalità terapeutiche avanzate come le terapie CAR-T, le terapie geniche basate su vettori virali-, i prodotti biologici mirati al SNC-e le terapie mirate con radioleganti, dove l'efficacia e la sicurezza sono strettamente legate alla distribuzione specifica del tessuto-.

Gli approcci farmacocinetici tradizionali possono quantificare le concentrazioni di farmaco circolanti, ma spesso forniscono informazioni limitate sull'accumulo tissutale in tempo reale-, sull'occupazione target e sull'esposizione fuori-target. Di conseguenza, l'imaging molecolare basato sui radionuclidi- è emerso come un potente strumento traslazionale in grado di visualizzare il comportamento dei farmaci in tutto il corpo in soggetti viventi.

Se combinato conmodelli di primati non-umani (NHP)., l'imaging molecolare offre una piattaforma altamente predittiva per valutare la biodistribuzione, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e il coinvolgimento del target prima dell'inizio degli studi clinici.

Gli studi sulla biodistribuzione dei radionuclidi si basano sulla marcatura di un agente terapeutico con un isotopo radioattivo che può essere rilevato mediante sistemi di imaging PET o SPECT.

Dopo la somministrazione, il composto radiomarcato può essere monitorato in modo non-invasivo in più organi e tessuti nel corso del tempo, consentendo ai ricercatori di generare mappe quantitative tridimensionali della biodistribuzione.

A differenza dei metodi convenzionali di campionamento dei tessuti, l'imaging molecolare fornisce informazioni longitudinali dallo stesso soggetto, consentendo ai ricercatori di valutare:

• Cinetica di accumulo e clearance dei tessuti

• Esposizione specifica dell'organo-

• Penetrazione della barriera emato-encefalica

• Traffico cellulare e homing

• Occupazione dei recettori e coinvolgimento del target

• Modelli di distribuzione fuori-destinati

Poiché l'imaging PET e SPECT opera a livelli di sensibilità da picomolare a femtomolare, sono particolarmente utili per studiare farmaci biologici e terapie mirate che possono accumularsi in regioni anatomiche relativamente piccole.

Storicamente, gli studi sulla biodistribuzione si sono basati in larga misura sui roditori utilizzando l'omogeneizzazione dei tessuti, il conteggio della radioattività o l'analisi LC-MS. Sebbene questi metodi rimangano utili per la scoperta precoce, diverse limitazioni diventano evidenti quando si traducono i dati negli esseri umani.

Dati trasversali-in sezione anziché longitudinali

Gli approcci tradizionali richiedono il sacrificio di coorti separate di animali in ogni momento, introducendo variabilità inter-animale e impedendo il monitoraggio continuo all'interno dello stesso soggetto.

Risoluzione anatomica limitata

Le piccole dimensioni degli organi dei roditori rendono difficile valutare accuratamente la distribuzione regionale dei farmaci, in particolare nel cervello, nel sistema cardiovascolare e nei tessuti linfatici.

Differenze di specie nella biologia bersaglio

Molti agenti biologici-specifici dell'uomo interagiscono scarsamente con gli ortologi dei roditori. Questa sfida è particolarmente rilevante per:

• Anticorpi monoclonali

• Anticorpi bispecifici

• Terapie cellulari

• Terapie geniche

• Obiettivi recettoriali specifici dell'uomo-

Di conseguenza, i dati sulla biodistribuzione dei roditori potrebbero non prevedere con precisione il comportamento clinico.

I primati non-umani offrono un ponte unico tra la ricerca preclinica e gli studi clinici sull'uomo. A causa della loro stretta somiglianza genetica, anatomica e fisiologica con gli esseri umani, gli NHP consentono una valutazione della biodistribuzione più clinicamente rilevante, in particolare per le terapie avanzate.

I principali vantaggi includono:

Compatibilità con i sistemi di imaging clinico

Le scimmie Cynomolgus possono essere sottoposte a scansione utilizzando gli stessi sistemi di grado clinico-PET-TC, PET-MRI, SPECT-CT, MRI e TC utilizzati negli ospedali.Ciò consente l’adozione diretta di protocolli di imaging clinico e facilita la continuità traslazionale dagli studi preclinici alle sperimentazioni sull’uomo.

Valutazione dinamica longitudinale

È possibile eseguire sessioni di imaging ripetute nello stesso animale per giorni o settimane, generando dati reali sulla biodistribuzione longitudinale e riducendo al contempo l'uso degli animali.

Omologia target migliorata

Molti bersagli terapeutici mostrano un’omologia sostanzialmente più elevata tra NHP e esseri umani che tra roditori e esseri umani, migliorando la previsione di:

• Esposizione dei tessuti

• Legame con i recettori

• Occupazione target

• Risposta terapeutica

Analisi quantitativa del coinvolgimento del target

Combinando il dosaggio terapeutico con radiotraccianti specifici del recettore-, i ricercatori possono misurare direttamente l'occupazione del bersaglio in vivo, generando prove farmacodinamiche che spesso sono difficili da ottenere con approcci convenzionali.

Diverse aree terapeutiche in rapida crescita hanno accelerato l’adozione dell’imaging dei radionuclidi negli studi NHP.

Anticorpi monoclonali e ADC

I farmaci biologici a lunga circolazione- spesso richiedono un monitoraggio prolungato per comprendere l'assorbimento da parte del tumore, la normale esposizione dei tessuti e la potenziale tossicità. Gli isotopi PET come lo zirconio-89 (^89Zr) sono diventati ampiamente utilizzati perché la loro emivita fisica si allinea bene con la farmacocinetica degli anticorpi.

Terapie cellulari e geniche

Il successo delle terapie CAR-T e delle terapie geniche basate su vettori virali-ha aumentato la domanda di studi di tracciamento cellulare in vivo e di biodistribuzione dei vettori.Gli approcci di radiomarcatura consentono la visualizzazione diretta di:

• Homing delle cellule

• Ritenzione dei tessuti

• Modelli di migrazione

• Localizzazione fuori-target

Programmi di somministrazione di farmaci al sistema nervoso centrale

Dimostrare la penetrazione della barriera emato{0}}encefalica rimane una sfida importante per lo sviluppo di farmaci nel campo delle neuroscienze.L’imaging PET fornisce un potente mezzo per confermare se le terapie raggiungono con successo specifiche regioni del cervello e raggiungono gli obiettivi previsti.

Sviluppo radiofarmaceutico

La rapida crescita della teranostica e della terapia con radioligandi ha ulteriormente aumentato la necessità di piattaforme di biodistribuzione traslazionale in grado di valutare isotopi sia diagnostici che terapeutici.

Basandosi sulla sua infrastruttura di imaging traslazionale, Prisys Biotechnologies ha creato un sistema completoServizio di imaging della biodistribuzionepiattaforma che integra etichettatura isotopica, imaging clinico, farmacologia e analisi quantitativa delle immagini. La piattaforma è supportata da funzionalità di imaging di livello clinico-tra cui sistemi PET-CT, MRI, TC e DSA, che consentono la valutazione longitudinale ad alta-risoluzione nei primati non-umani.

Funzionalità di etichettatura isotopica

I radionuclidi supportati includono:

Isotopi del PET

• ¹⁸F

• ⁶⁴Cu

• ⁶⁸Ga

• ⁸⁹Zr

• ¹²⁴I

Isotopi SPECT

• ⁹⁹mTc

• ¹¹¹In

• ¹²⁵I

• ¹³¹I

Questi isotopi possono essere selezionati in base alle dimensioni molecolari, all'emivita biologica-e agli obiettivi dello studio.

Integrazione avanzata delle immagini

Prisys integra dati funzionali derivati ​​dalla PET- con imaging anatomico MRI e TC ad alta-risoluzione, servizio di imaging di biodistribuzione che consente la localizzazione precisa dell'accumulo di radiotraccianti all'interno di tessuti complessi come il sistema nervoso centrale, il sistema cardiovascolare e gli organi linfoidi. La piattaforma di imaging dell'azienda include tecnologie cliniche-equivalenti a MRI, TC, PET-TC e DSA progettate per supportare la ricerca traslazionale.

Applicazioni traduzionali rappresentative

I programmi di ricerca supportati dalla piattaforma includono:

• Imaging dei recettori del sistema nervoso centrale e studi di coinvolgimento del target

• Traffico di terapia cellulare e valutazione dell'homing

• Studi sulla biodistribuzione degli anticorpi

• Verifica della consegna del sistema nervoso centrale

• Imaging cardiovascolare e metabolico

• Scoperta e validazione di biomarcatori

L'imaging molecolare del radionuclide NHP può supportare più fasi di sviluppo traslazionale:

• Studi di biodistribuzione per prodotti biologici e terapie avanzate

• Modelli PK/PD e selezione della dose

• Conferma del coinvolgimento del target

• Valutazione della penetrazione della barriera ematoencefalica

• Monitoraggio della terapia cellulare

• Studi sulla distribuzione dei vettori di terapia genica

• Sviluppo radiofarmaceutico

• IND-abilitazione dei pacchetti di traduzione

Generando biomarcatori di imaging clinicamente rilevanti, questi studi possono aumentare la fiducia nella selezione dei candidati e ridurre l'incertezza prima dei primi-in-sperimentazioni umane.

Con la continua evoluzione della medicina di precisione, si prevede che l’imaging molecolare svolgerà un ruolo sempre più importante nella ricerca traslazionale.

La convergenza tra intelligenza artificiale, biomarcatori di imaging quantitativo e sviluppo teranostico sta creando nuove opportunità per caratterizzare il comportamento terapeutico in vivo con un dettaglio senza precedenti.

Per i prodotti biologici di prossima generazione, le terapie cellulari, le terapie con radioleganti e i farmaci mirati al sistema nervoso centrale, gli studi sulla biodistribuzione dei radionuclidi NHP diventeranno probabilmente una componente fondamentale del processo decisionale traslazionale, contribuendo a colmare il divario tra risultati preclinici promettenti ed esiti clinici positivi.

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