Lo sviluppo di farmaci oncologici presenta un problema familiare. Un candidato può ridurre i tumori in un modello animale, mostrare una dose{1}risposta pulita e centrare il bersaglio in ogni analisi molecolare, quindi non fare quasi nulla sui pazienti.
Quando ciò accade, raramente il modello è l’intero problema. Più spesso la domanda posta al modello non corrispondeva a ciò che il modello poteva effettivamente mostrare.
I modelli animali non sono versioni in miniatura del cancro umano. Sono sistemi sperimentali costruiti per riprodurre alcune caratteristiche selezionate della malattia. Un modello è utile solo nella misura in cui corrisponde alla corrispondenza tra ciò che conserva e ciò da cui dipende l'ipotesi terapeutica.
Quindi la domanda che conta non è “questo modello assomiglia al cancro umano?” La questione è "questo modello mantiene la biologia che decide se questo farmaco dovrebbe funzionare?"
Il valore predittivo di un modello dipende dal contesto
Il cancro non è una malattia. Due tumori dello stesso organo possono differire per mutazioni, segnalazione, stroma, sistema vascolare, infiltrato immunitario e sensibilità ai farmaci. Ciò che un modello può prevedere dipende da quale di queste caratteristiche riproduce.
Un modello con una forte espressione del bersaglio può essere perfetto per mostrare che un farmaco si lega al suo bersaglio e inutile per prevedere la risposta se il percorso a valle, l’afflusso di sangue o il contesto immunitario sono sbagliati.
Questa distinzione è più importante per le terapie mirate. Dimostrare che un farmaco raggiunge il suo bersaglio è il primo passo. Se bloccare quell’obiettivo cambi la malattia è una questione separata, e deve essere posta in un sistema in cui la risposta significa qualcosa.
Lezione 1: il meccanismo da solo non è sufficiente
Sunitinib rende questo concreto. È un inibitore multi-della tirosina chinasi con attività anti-angiogenica. Nei modelli di tumore neuroendocrino pancreatico, in cui il sistema vascolare guidato dal VEGF- è centrale per la biologia del tumore, ha funzionato bene. Nei modelli di adenocarcinoma duttale pancreatico, in cui lo stroma denso e i vasi anomali creano un ambiente diverso, la stessa idea ha ampiamente fallito.
Stesso farmaco, stesso meccanismo, contesto patologico diverso. Un modello può mostrare l’attività reale del farmaco e tuttavia non dirti nulla su dove tale attività avrà importanza nei pazienti.
Pertanto la selezione del modello dovrebbe iniziare dal meccanismo d’azione e dalla biologia che dovrebbe guidare la risposta. Il solo tipo di tumore non è sufficiente per andare avanti.
Il contesto molecolare decide se un obiettivo è realizzabile
Un secondo fallimento comune: supporre che l’espressione target equivalga alla sensibilità al farmaco.
Cetuximab è il caso classico. L'espressione EGFR ti dice che il bersaglio è lì. Non dice se il blocco dell’EGFR rallenterà il tumore. Nel cancro del colon-retto, lo stato della mutazione KRAS si è rivelato determinante per la risposta. Quando KRAS è costitutivamente attivo, l'interruzione del segnale a monte dell'EGFR cambia poco.
Il problema non è specifico dell’EGFR. Per qualsiasi programma mirato, un modello dovrebbe essere caratterizzato dalla rete a valle del bersaglio, non solo dal bersaglio stesso: le mutazioni, l’attività del percorso, lo stato del biomarcatore, i livelli dei recettori che collegano il legame all’effetto.
Un farmaco può colpire il suo bersaglio e tuttavia non riuscire a spostare il percorso o il tumore.
La traduzione di sicurezza ha i suoi problemi
Questi limiti non riguardano solo l’efficacia. Anche la traduzione della sicurezza si interrompe, di solito a causa delle differenze tra le specie.
TGN1412 è il caso che tutti citano. L'anticorpo anti-CD28 ha superato test preclinici approfonditi, quindi ha causato una grave reazione di rilascio di citochine in volontari sani. La somiglianza biologica tra le specie non è l’equivalenza biologica.
Per le terapie immuno-modulanti come agonisti, bispecifici e terapie cellulari, l'espressione dei recettori, le popolazioni di cellule immunitarie e le soglie di attivazione differiscono tra le specie e tali differenze possono nascondere il rischio. Un modello per un programma del genere dovrebbe essere scelto perché la farmacologia rilevante è conservata, non perché la specie assomiglia generalmente all'uomo-.
Dal “miglior modello” alla catena delle prove
La risposta pratica è smettere di cercare il modello migliore.
Sistemi diversi rispondono a domande diverse. I primi modelli confermano il meccanismo e classificano i composti. I modelli di efficacia in vivo testano la farmacologia, la risposta all'esposizione, i biomarcatori e la progressione. Laddove la farmacologia specifica della specie o la rilevanza umana sono la questione aperta,NHPo altrotraslazionalei sistemi aggiungono ciò che i roditori non possono.
Una catena tipica potrebbe essere: modelli meccanicistici → modelli di efficacia →PK/PDcaratterizzazione → valutazione dei biomarcatori → valutazione delle specie traslazionali.
Ogni collegamento rimuove un'incertezza diversa. L’obiettivo non è un modello che fa tutto. È un programma che continua a restringere le incognite che contano per la clinica.
Cosa misurare oltre il volume del tumore
Il volume del tumore è un endpoint standard e raramente sufficiente.
Uno studio migliore chiede più cose contemporaneamente. L'esposizione nel modello è sufficientemente elevata da supportare l'effetto desiderato? Il target è effettivamente coinvolto in quell'esposizione? Il coinvolgimento produce il cambiamento a valle atteso? Può un molecolare oimmaginebiomarcatore separare i risponditori dai non-risponditori? Il modello trasporta la genetica, lo stroma, il sistema vascolare, il contesto immunitario rilevanti? L’effetto persiste nel tempo o si tratta solo di un calo iniziale della crescita?
Ciò è particolarmente importante per le terapie il cui beneficio non viene catturato dalla contrazione. Le immunoterapie agiscono attraverso l'infiltrazione e l'attivazione immunitaria; gli anti-angiogenici possono modificare la struttura dei vasi molto prima che il volume si sposti. L'imaging e i biomarcatori molecolari rilevano ciò che un calibro non può rilevare.
Dove i NHP aggiungono valore traslazionale
Primati non-umaninon sono un modello oncologico universale e il fatto di essere più vicini agli esseri umani sull’albero evolutivo non è un motivo per utilizzarli.
Guadagnano il loro posto quando la questione dipende dalla biologia che i roditori non riproducono: farmacologia, fisiologia sistemica, biologia immunitaria, PK/PD o procedure che rispecchiano la clinica. Le loro dimensioni consentono anche lavori longitudinali come l’imaging seriale e il campionamento ripetuto, che i piccoli animali non possono supportare. La piattaforma di imaging di Prisys (MRI, CT, PET-CT, DSA) è costruita esattamente per questo tipo di misurazioni ripetute e clinicamente comparabili.
Il fattore decisivo è ancora la rilevanza meccanicistica. Vale la pena condurre uno studio NHP quando l'interazione e il percorso del farmaco-bersaglio sono conservati e non è possibile rispondere alla domanda in un sistema più semplice.
Un quadro pratico
Un programma di oncologia preclinica può essere organizzato attorno a quattro domande.
1. Il farmaco interagisce con il bersaglio previsto? I sistemi cellulari e molecolarmente definiti rispondono a questa domanda. 2. Questa interazione produce la biologia prevista? I modelli in vivo-rilevanti per la malattia rispondono a questa domanda. 3. Cosa determina la risposta o la resistenza? Genetica, biomarcatori, contesto immunitario, stroma, esposizione: le variabili che spiegano perché un trattamento funziona in un modello e non in un altro. 4. Quanto bene i risultati arrivano agli esseri umani? Le relazioni PK/PD, i dati sui biomarcatori, la reattività crociata delle specie, l'imaging e, ove giustificato, gli studi NHP informano la selezione della dose e il rischio clinico.
Ciò sposta la discussione da "il modello è buono?" a "il modello ci fornisce ciò di cui ha bisogno la prossima decisione?"
Piattaforme traduzionali integrate
Nessun singolo tipo di modello lo porterà. La fiducia deriva dalla combinazione delle prove.
Per CRO e sviluppatori, ciò significa collegare i modelli di malattia alla farmacologia quantitativa, all’analisi dei biomarcatori e all’imaging, con studi NHP in cui aggiungono qualcosa.Prisys Biotecnologiafunziona in questo modo: modelli di malattia NHP legati alla valutazione PK/PD, analisi di biomarcatori, patologia e imaging clinico-equivalente, in strutture dedicate con personale scientifico e veterinario.
Il punto non è un ulteriore risultato preclinico positivo. È una catena di prove in cui ogni esperimento elimina un'incertezza definita.
Conclusione
La parte difficile dello sviluppo di farmaci oncologici non è la carenza di modelli animali. È porre una domanda clinica su un modello che non contiene la risposta.
Sunitinib, cetuximab e TGN1412 mostrano tre versioni dello stesso errore: contesto patologico sbagliato, contesto molecolare sbagliato, specie sbagliata.
La correzione è procedurale. Partire dal meccanismo, tornare al modello e costruire la catena delle prove anello per anello: coinvolgimento, farmacodinamica, efficacia, biomarcatori, PK/PD, sicurezza, rilevanza clinica. Fatelo e il lavoro preclinico smetterà di essere una ricerca di risultati positivi e diventerà un modo per trovare i problemi mentre è ancora economico risolverli.
