Modelli di efficacia MIDD e NHP nello sviluppo traslazionale di farmaci

Lo sviluppo di un nuovo farmaco è un processo lungo e incerto. Prima che un candidato entri nello sviluppo clinico, i ricercatori devono prendere decisioni basate su farmacologia, farmacocinetica, biomarcatori, tossicologia, biologia della malattia e una comprensione in evoluzione di come il farmaco potrebbe comportarsi negli esseri umani.

Per molti anni, queste decisioni si sono basate in gran parte su studi sugli animali, compresi studi su roditori e primati non umani. Tali studi restano importanti, ma i loro risultati non possono essere semplicemente trasferiti da una specie all’altra. Le differenze nel metabolismo, nell’espressione target, nella risposta immunitaria, nei meccanismi della malattia e nell’esposizione ai farmaci possono tutti influenzare la traduzione clinica.

Questa è la sfidaModello-Sviluppo farmacologico informato, OMETÀ, cerca di affrontare. Il MIDD non è una singola tecnica di modellazione, né significa sostituire gli esperimenti con simulazioni al computer. Si tratta di un approccio di sviluppo che riunisce diversi tipi di prove e le utilizza per supportare le decisioni pratiche durante tutto il processo di sviluppo del farmaco.

La questione centrale non è quanti dati ha generato un programma, ma se le prove disponibili possono aiutare il team di sviluppo a prendere una decisione migliore sulla dose, sul disegno dello studio, sulla selezione dei pazienti, sull’efficacia o sul rischio.

Il MIDD utilizza modelli quantitativi e conoscenze scientifiche per collegare i risultati provenienti dalle diverse fasi dello sviluppo dei farmaci. A seconda del programma, ciò può includere dati farmacocinetici e farmacodinamici, potenza in vitro, risultati di biomarcatori, modelli di malattie, esperienza clinica storica e dati clinici o del mondo reale-.

I modelli stessi possono variare da analisi relativamente semplici di esposizione-risposta a modelli farmacocinetici o farmacologici quantitativi più dettagliati su base fisiologica. Il metodo appropriato dipende dalla domanda posta.

Ad esempio, un team di sviluppo potrebbe dover stimare un intervallo di esposizione attivo, selezionare una dose iniziale per un primo studio-su-sull'uomo, comprendere la relazione tra coinvolgimento del target e risposta farmacologica o determinare se un biomarcatore è adatto per l'uso clinico. Queste domande richiedono diversi tipi di prove e diversi livelli di modellizzazione.

Il MIDD quindi non dovrebbe essere giudicato dalla complessità delle sue formule. Il suo valore sta nel fatto che migliora una reale decisione di sviluppo e rende più trasparente il ragionamento alla base di tale decisione.

Il crescente interesse per il MIDD, gli organoidi, i sistemi-on-chip e l'intelligenza artificiale ha talvolta portato all'impressione che gli studi sugli animali stiano diventando obsoleti. Questa è un'interpretazione troppo semplice.

Il MIDD non prescrive l'uso o la rimozione di alcun particolare metodo sperimentale. Si chiede invece quali prove siano rilevanti per una determinata questione scientifica o di sviluppo. In alcuni programmi, un modello di efficacia dei primati non umani può fornire informazioni difficili da ottenere da altri sistemi.

Ciò può essere particolarmente rilevante per i prodotti biologici, le malattie immuno-mediate, i programmi sul sistema nervoso centrale, le terapie cellulari e genetiche e i candidati farmaci diretti a obiettivi con somiglianze significative tra esseri umani e primati non umani. In questi contesti, uno studio NHP può contribuire alla comprensione del coinvolgimento del target, dell'attività farmacologica, dei cambiamenti dei biomarcatori, delle relazioni tra esposizione-risposta o della coerenza di un meccanismo tra le specie.

Lo scopo non è quello di trattare i dati NHP come un gold standard indiscutibile. Come tutte le prove precliniche, i risultati dell’NHP hanno punti di forza e limiti. Il loro contributo è maggiore quando il modello è biologicamente rilevante, gli endpoint sono ben selezionati e lo studio è progettato attorno a un chiaro obiettivo traslazionale.

In un quadro MIDD, anStudio sull’efficacia dell’NHPè quindi meglio intesa come una parte importante di una rete di prove più ampia. I suoi risultati possono essere interpretati insieme a dati in vitro, studi sui roditori, analisi PK e PD, risultati di biomarcatori, comprensione meccanicistica e-quando disponibili-dati umani.

L’utilità di uno studio sull’efficacia dipende non solo dal fatto che un trattamento produca un effetto misurabile. Uno studio di valore traslazionale dovrebbe anche aiutare a spiegare le condizioni in cui si verifica l’effetto e in che modo i risultati possono influenzare lo sviluppo clinico.

Uno studio NHP può, ad esempio, aiutare a caratterizzare la relazione tra dose, esposizione, coinvolgimento del target, risposta ai biomarcatori ed effetto farmacologico. Quando questi dati vengono raccolti insieme a misurazioni PK e PD appropriate, possono supportare le analisi di esposizione-risposta e aiutare a distinguere un'esposizione realmente attiva da una dose che produce un effetto solo in condizioni sperimentali limitate.

Lo studio potrebbe anche aiutare a chiarire il meccanismo biologico. L’effetto osservato corrisponde a un biomarker rilevante? Il biomarcatore è legato al coinvolgimento del target o semplicemente associato a un cambiamento a valle? La risposta è coerente tra gli animali e correlata all’esposizione al farmaco? Queste domande sono importanti quando i risultati preclinici vengono utilizzati per sviluppare un’ipotesi clinica.

Niente di tutto ciò implica che un risultato NHP possa predire perfettamente l’esito negli esseri umani. Il lavoro traduttivo comporta sempre incertezza. L'obiettivo è descrivere attentamente le prove, identificare le incertezze e utilizzare le prove combinate per ridurre la probabilità di una decisione clinica inappropriata.

La qualità di una strategia basata sul modello-dipende dalla qualità e dalla pertinenza dei dati utilizzati per crearla. Uno studio può essere tecnicamente ben condotto e fornire comunque un valore limitato per la traduzione clinica se i suoi endpoint, il programma di campionamento o il modello di malattia non sono allineati con la decisione che lo sponsor deve prendere.

Questo è il motivo per cui la questione dello sviluppo dovrebbe essere definita prima che il disegno dello studio sia finalizzato. Uno studio inteso a dimostrare la prova del meccanismo può richiedere un modello diverso ed endpoint diversi da uno studio inteso a supportare la selezione della dose o la traduzione dei biomarcatori.

Per la ricerca sull’efficacia dell’NHP, endpoint farmacodinamici e biomarcatori clinicamente rilevanti possono essere particolarmente preziosi. Il campionamento PK e PD deve essere considerato insieme in modo da poter valutare la relazione tra esposizione ed effetto. Ove opportuno, il disegno dello studio dovrebbe inoltre consentire ai ricercatori di comprendere i tempi della risposta, la durata dell'effetto e la relazione tra attività farmacologica e tollerabilità.

I dati risultanti dovrebbero essere sufficientemente ben caratterizzati per supportare la successiva analisi e integrazione. Definizioni chiare degli endpoint, metodi tracciabili, controlli appropriati e documentazione coerente non sono meri dettagli amministrativi; determinano con quanta sicurezza i risultati possono essere utilizzati in un pacchetto traslazionale più ampio.

Un malinteso comune è che un modello più sofisticato produrrà necessariamente una decisione di sviluppo migliore. In pratica, la complessità del modello dovrebbe riflettere la domanda, i dati disponibili e le conseguenze dell’errore.

Un'analisi relativamente semplice dell'esposizione-risposta può essere appropriata per il confronto iniziale dei candidati. Un modello PBPK più dettagliato o un modello PK-PD meccanicistico può essere giustificato quando il team sta prendendo in considerazione la selezione della dose umana per prima-in-fonti multiple di variabilità o importanti differenze tra le specie-.

Lo stesso principio si applica ai dati generati negli studi sull’efficacia del NHP. La modellizzazione dovrebbe chiarire la relazione tra i risultati dello studio e la successiva decisione di sviluppo. Non dovrebbe essere aggiunto semplicemente per far apparire un rapporto più avanzato.

Un approccio-adatto-allo scopo può comportare analisi descrittiva, modellazione di esposizione-risposta, analisi di biomarcatori, confronto tra specie-o analisi di scenari. La giusta combinazione dipende dal farmaco, dal modello di malattia, dallo stadio di sviluppo e dalla domanda a cui lo sponsor deve rispondere.

La MIDD viene spesso considerata una disciplina di modellizzazione, ma il successo della sua implementazione dipende anche da come gli studi sperimentali vengono pianificati e condotti. Farmacologia, farmacocinetica, farmacodinamica, bioanalisi, sviluppo di biomarcatori, analisi dei dati e strategia normativa devono essere collegati fin dall'inizio anziché gestiti come attività isolate.

Uno specializzatoEfficacia NHP CROpuò supportare questo processo aiutando gli sponsor a tradurre una domanda di sviluppo in un progetto di studio pratico. Ciò può includere la selezione di una specie e di un modello di malattia rilevanti, la definizione degli endpoint di efficacia e dei biomarcatori, il coordinamento del campionamento PK e PD e l'interpretazione dei dati risultanti in relazione alla strategia clinica prevista.

La collaborazione più utile non si limita alla consegna di un rapporto finale di studio. Implica capire come verrà utilizzato lo studio, quale decisione dovrebbe supportare e quali limitazioni dovrebbero essere considerate quando i risultati vengono integrati con altre prove.

Ciò è particolarmente importante per i programmi in cui si prevede che uno studio sull’efficacia del NHP contribuisca a un pacchetto traslazionale più ampio piuttosto che servire come dimostrazione isolata dell’attività.

È improbabile che il futuro dello sviluppo preclinico sia definito dalla scelta tra studi sugli animali e tecnologie più recenti. In pratica, i programmi di sviluppo dei farmaci continueranno a basarsi su sistemi diversi, ciascuno valutato in base alla rilevanza biologica, all’affidabilità tecnica, all’uso previsto e alla capacità di affrontare una specifica fonte di incertezza.

Per alcuni programmi, i sistemi cellulari umani, gli organoidi o i metodi computazionali possono fornire prove altamente informative. Per altri, un modello di efficacia NHP adeguatamente progettato può rimanere prezioso perché cattura aspetti di farmacologia, fisiologia o biologia bersaglio che non sono adeguatamente rappresentati altrove.

La questione importante è come le prove sono collegate. Un utile studio NHP dovrebbe aiutare il team di sviluppo a capire non solo se un effetto è stato osservato, ma anche perché si è verificato, quale esposizione è stata associata ad esso, quali biomarcatori supportano l’interpretazione e come i risultati possono informare la ricerca clinica.

Questa è la direzione in cui il MIDD sta portando lo sviluppo preclinico: allontanandosi da risultati isolati e verso un'interpretazione delle prove più integrata, trasparente e orientata alla decisione-.

Il MIDD rappresenta un passaggio dal fare affidamento sui risultati sperimentali individuali all’integrazione di molteplici fonti di prova a sostegno delle decisioni sullo sviluppo dei farmaci.

Questo cambiamento non rende irrilevanti gli studi sull’efficacia del NHP. Pone maggiore enfasi sul loro scopo scientifico, sulla rilevanza biologica, sul disegno dello studio e sul collegamento con le questioni cliniche. Se opportunamente selezionati e condotti, i modelli NHP possono fornire preziose informazioni su meccanismo, farmacologia, biomarcatori, relazioni tra esposizione-risposta e potenziale traslazionale.

Per gli sviluppatori di farmaci, l’obiettivo non è scegliere tra studi sperimentali e modelli computazionali. Si tratta di definire prima la questione dello sviluppo e poi assemblare un pacchetto di prove in cui ciascun metodo viene utilizzato per lo scopo che può supportare nel modo più affidabile.

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