La somministrazione intranasale di farmaci offre sia un'esposizione localizzata che una somministrazione sistemica di farmaci. La cavità nasale funge da via primaria per l'aria inalata, che può trasportare particelle, liquidi o gas. Inoltre, il naso ha una duplice funzione: olfatto e condizionamento dell'aria inalata riscaldandola, umidificandola e filtrandola per proteggere i polmoni. Particelle o goccioline grandi e/o irritanti possono innescare starnuti riflessi, espellendole per impedirne la deposizione nei polmoni o l'assorbimento sistemico.
Tuttavia, con formulazioni e dispositivi di somministrazione appropriati, i farmaci possono essere assorbiti localmente o entrare nella circolazione sistemica attraverso la mucosa nasale, ottenendo effetti terapeutici. Le piccole particelle non assorbite possono raggiungere i polmoni, dove agiscono localmente, vengono assorbite sistemicamente o vengono eliminate tramite azione mucociliare o assorbimento da parte dei macrofagi. I liquidi somministrati per via intranasale possono essere assorbiti nella cavità nasale o erogati ai polmoni. Le particelle inalate più grandi possono anche essere eliminate tramite il tratto gastrointestinale. Queste particelle o goccioline aderiscono al muco nasale, vengono spinte verso la parte posteriore del naso dalle ciglia e alla fine vengono inghiottite nell'esofago e nello stomaco. Questo meccanismo di eliminazione non solo rimuove i farmaci dal naso, ma può anche portare a un'esposizione sistemica tramite il tratto gastrointestinale. Pertanto, la somministrazione intranasale è una via che coinvolge sia l'assorbimento locale che sistemico, in grado di ottenere gli effetti farmacologici desiderati ma che può anche potenzialmente portare a reazioni tossiche dovute a esposizione involontaria.
La somministrazione intranasale di farmaci offre diversi vantaggi: è semplice, non invasiva e consente alla maggior parte dei pazienti, compresi quelli che soffrono di nausea o vomito, di auto-somministrarsi. Inoltre, oltre alla somministrazione nasale diretta, consente l'esposizione del farmaco a vari siti bersaglio. Ad esempio, gli spray nasali approvati come calcitonina e ossitocina ottengono effetti terapeutici sistemici, mentre sumatriptan e zolmitriptan possono essere somministrati per via nasale per il trattamento dell'emicrania mirato al cervello. La vicinanza della mucosa nasale al cervello facilita la rapida esposizione del farmaco al cervello e/o al liquido cerebrospinale. Altri farmaci in fase di sviluppo mirano a colpire i tessuti polmonari tramite somministrazione intranasale. A causa della superficie vascolare relativamente ampia, i farmaci lipofilici con pesi molecolari<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa) e farmaci idrofili, spesso presentano uno scarso assorbimento nasale, principalmente a causa della rapida clearance mucociliare. Alcune aziende stanno sviluppando agenti mucoadesivi e potenziatori della permeazione per migliorare l'assorbimento di tali farmaci. Un altro svantaggio della somministrazione intranasale, nonostante l'assenza del metabolismo di primo passaggio, è che il naso è un organo metabolicamente attivo e alcuni farmaci possono essere metabolizzati nell'ambiente nasale. Inoltre, la cavità nasale è esposta all'ambiente esterno e influenzata da condizioni fisiologiche, il che può comportare una significativa variabilità di assorbimento.
Fortunatamente, le somiglianze anatomiche e fisiologiche tra animali ed esseri umani consentono l'estrapolazione di risultati umani da studi sugli animali. La ricerca farmacologica e tossicologica sugli animali può essere utilizzata per studiare formulazioni, dimensioni delle particelle, velocità di ventilazione, volumi di dosaggio e/o siti di esposizione per ottenere un'esposizione mirata dei tessuti dopo la somministrazione intranasale.
Sebbene l'anatomia e la fisiologia nasali dei mammiferi siano generalmente simili tra le specie, ci sono alcune differenze. Quando si somministrano farmaci alla cavità nasale e si interpretano i risultati degli studi tossicologici, devono essere considerate le differenze interspecie nella struttura e nella funzione nasale. Ad esempio, gli esseri umani e i primati non umani hanno strutture dei turbinati nasali relativamente semplici, mentre roditori, conigli e cani hanno strutture più complesse. Il numero e la forma dei turbinati influenzano le caratteristiche del flusso d'aria e, di conseguenza, la deposizione del farmaco. Le strutture dei turbinati possono anche creare una superficie più ampia, influenzando l'assorbimento del farmaco.
Diversi fattori, tra cui dispositivi di somministrazione, volumi, anestesia e metodi di somministrazione, possono influenzare l'assorbimento intranasale del farmaco. Gli animali non roditori con grandi volumi di cavità nasale possono essere dosati utilizzando siringhe o dispositivi clinici come pompe per liquidi o inalatori di polvere secca per la somministrazione intranasale. Gli studi sugli animali non impongono l'uso di dispositivi clinici identici a quelli utilizzati nelle sperimentazioni sull'uomo. Nei cani e nei primati, un tecnico in genere trattiene l'animale mentre un altro somministra il farmaco. I cani sono generalmente più facili da gestire e mostrano una buona tollerabilità, ma gestire i primati è più impegnativo, con una maggiore probabilità di stress, il che richiede restrizioni sui volumi e sulle frequenze di dosaggio giornalieri come mostrato nella tabella sopra.
Vari fattori, tra cui il contatto diretto con i dispositivi, la concentrazione della soluzione farmacologica, il pH estremo e i liquidi freddi, possono influenzare la deposizione e l'assorbimento del farmaco. Questi fattori chimici e meccanici possono causare irritazione, secrezione, lacrimazione, prurito, starnuti, sanguinamento e dolore, tutti fattori che possono ridurre l'assorbimento del farmaco.
L'uso di spray nasali per ridurre le dimensioni delle particelle può potenzialmente migliorare l'assorbimento del farmaco e può aumentare la distribuzione del farmaco nei polmoni. Inoltre, l'aumento del volume di dosaggio può aumentare l'esposizione polmonare. Come accennato in precedenza, i farmaci inalati per via intranasale possono raggiungere il cervello tramite il seno cavernoso, i seni venosi, le pareti dell'arteria carotidea, la barriera ematoencefalica o le vie linfatiche/spazi vascolari che circondano i nervi olfattivi e trigeminali.
I recettori del dolore nel naso non sono coperti da epitelio squamoso, quindi i farmaci somministrati per via intranasale raggiungono quasi direttamente le terminazioni nervose libere e possono causare irritazione delle vie respiratorie superiori. Se il farmaco ha potenziali effetti irritanti, è necessario valutare la potenza di irritazione.
Per quanto riguarda gli endpoint, oltre ai requisiti tossicologici standard quali peso corporeo, consumo di cibo, osservazioni cliniche, patologia clinica, esami oftalmici, autopsia, peso degli organi e istopatologia, la somministrazione intranasale di farmaci richiede valutazioni specifiche. Ad esempio, le osservazioni cliniche dovrebbero concentrarsi in particolare sul sito di somministrazione. Inoltre, è stato segnalato che l'esposizione intranasale a composti può influenzare la funzione olfattiva, inclusa l'anosmia, che richiede una valutazione. Possono essere eseguiti semplici test olfattivi, come il test di ricerca del cibo sepolto. Esistono anche test più complessi e sensibili, come la misurazione dei potenziali negativi generati dall'epitelio olfattivo negli elettrogrammi olfattivi, simili agli elettroretinogrammi per gli occhi.
Competenza di Prisys Biotech nella somministrazione intranasale:
ABiotecnologia Prisys , abbiamo una vasta esperienza nella somministrazione intranasale di farmaci in varimodelli animali , con particolare attenzione alle scimmie cynomolgus. Il nostro team sfrutta sistemi di somministrazione avanzati e tecniche di dosaggio precise per garantire risultati accurati e riproducibili negli studi preclinici. Le somiglianze anatomiche e fisiologiche tra questi primati non umani e gli esseri umani li rendono un modello ideale per studiare la somministrazione e l'assorbimento nasale dei farmaci. Combinando la nostra profonda conoscenza della somministrazione intranasale con la nostra conoscenza specialistica dei modelli di primati, Prisys Biotech è in una posizione unica per supportare le tue esigenze di sviluppo di farmaci, dalla ricerca in fase iniziale alle valutazioni farmacologiche e tossicologiche avanzate.
