Nel nostroprecedente articolo sugli studi sulla tossicità oculare dei colliri, abbiamo esplorato lo scopo e il disegno sperimentale di tali studi. Questa revisione approfondisce le specificità dell'esposizione oculare e le valutazioni di sicurezza locale e sistemica associate alla somministrazione di colliri.
Esposizione oculare
Le formulazioni di colliri variano in modo significativo nelle loro concentrazioni standard, che vanno dallo {{0}},001% al 10% (da 0,01 mg/ml a 100 mg/ml). Dopo l'instillazione, i colliri vengono diluiti dalle lacrime e parzialmente ostruiti dal film lacrimale, soprattutto per i composti con elevata affinità di legame proteico. Tuttavia, la concentrazione del farmaco sui tessuti della superficie oculare come la congiuntiva e l’epitelio corneale può rimanere notevolmente elevata.
Al contrario, la biodisponibilità dei farmaci nell’umore acqueo è tipicamente inferiore al 10%. Numerosi studi hanno esaminato i fattori che influenzano l'assorbimento dei colliri. Le principali proprietà chimiche che influenzano la penetrazione oculare includono idrofilicità o lipofilicità, stato di ionizzazione, peso molecolare, concentrazione e eccipienti nella formulazione. Una volta somministrati, i farmaci si distribuiscono attraverso due vie principali: (1) la via corneale e (2) la via congiuntivale/sclerale.
Inoltre, recenti ricerche hanno proposto tre potenziali percorsi per il rilascio dei farmaci alla retina e alla coroide:
- Penetrazione corneale seguita dal passaggio attraverso il vitreo.
- Assorbimento uveosclerale per via corneale.
- Assorbimento sclerale perioculare.
Il percorso di distribuzione dipende dalle proprietà fisico-chimiche del composto.
Fattori fisiologici che influenzano le reazioni di tossicità oculare:
L'assorbimento corneale dei farmaci dipende dalla concentrazione ed è limitato dal gradiente tra il farmaco e la superficie oculare. Le variazioni del volume lacrimale, siano esse correlate al farmaco o a fattori esterni (p. es., l'anestesia), possono alterare i tassi di assorbimento corneale. La frequenza degli ammiccamenti è un'altra variabile; l'aumento dell'ammiccamento accelera l'eliminazione del farmaco dalla superficie oculare, potenzialmente mitigando o esacerbando la tossicità. Inoltre, il danno epiteliale corneale può favorire la penetrazione dei farmaci idrofili, aumentando l’esposizione locale al farmaco e aggravando le reazioni tossiche.
Proteine di trasporto e cinetica dei farmaci
Gli studi hanno identificato proteine di trasporto in vari tessuti oculari, tra cui la cornea, il corpo iride-ciliare e la retina/coroide. Ad esempio, Zhang et al. (2008) hanno riferito che i tessuti oculari umani esprimono prevalentemente il trasportatore di efflusso MRP1 (proteina 1 associata alla multiresistenza ai farmaci) e trasportatori di assorbimento come PEPT1 (trasportatore del peptide 1), OCT1 (trasportatore dei cationi organici 1), OCTN1 e OCTN2. L'influenza di questi trasportatori sulla farmacocinetica oculare e sulla variabilità interspecie merita ulteriori indagini.
Differenze nella distribuzione oculare tra i segmenti anteriore e posteriore:
I livelli di esposizione ai farmaci nel segmento posteriore, in particolare nella retina, sono sostanzialmente inferiori rispetto a quelli nel segmento anteriore a causa delle barriere anatomiche e funzionali. Tuttavia, alcuni colliri, tra cui brimonidina, difluprednato e desametasone, hanno dimostrato effetti terapeutici sulla retina. Ad esempio, la ricerca sul nepafenac suggerisce che la penetrazione nel segmento posteriore avviene principalmente attraverso una diffusione graduale dai tessuti perioculari attraverso la sclera posteriore fino alla retina e alla coroide.
I sistemi emergenti di somministrazione di farmaci per la somministrazione del segmento posteriore sono in fase di sviluppo, sottolineando la crescente importanza delle valutazioni della sicurezza del segmento posteriore nell'innovazione terapeutica.
Metabolismo oculare
Diversi studi hanno identificato abbondanti enzimi del citocromo P450 (CYP) nei tessuti oculari, sebbene la loro attività e i livelli di espressione siano significativamente inferiori a quelli dei principali organi metabolici come il fegato.
Tossicità oculare e valutazioni di sicurezza
La tossicità dei colliri può essere classificata come tossicità primaria, tossicità fuori bersaglio o effetti correlati alle sostanze chimiche. A causa delle elevate concentrazioni locali nel sito di somministrazione, le reazioni tossiche colpiscono prevalentemente i tessuti del segmento anteriore come la cornea, la congiuntiva e l’iride, nonché le strutture perioculari come le palpebre e le ghiandole lacrimali.
Considerazioni chiave sulla tossicità del segmento anteriore:
- Congestione congiuntivale:Comunemente osservata negli studi sulla tossicità dell'instillazione oculare (OITS), la congestione può essere transitoria se causata dalla vasodilatazione o persistente se associata a danno tissutale.
- Opacità corneale:Di notevole interesse tossicologico, l'opacità corneale può compromettere la vista e richiede indagini nella fase di recupero per valutarne la reversibilità. Ad esempio, il danno epiteliale corneale è spesso reversibile nei conigli e nell’uomo entro una settimana, ma il danno alle cellule staminali limbari può portare a un’opacità permanente.
- Opacizzazione della lente:L'esposizione prolungata del cristallino a farmaci presenti nell'umore acqueo può portare all'opacizzazione. Negli esseri umani, farmaci come la pilocarpina e l’acetilcolina sono stati collegati a questa condizione, che spesso comporta complesse interruzioni metaboliche.
- Tossicità retinica:La somministrazione sistemica di farmaci è una causa più comune di tossicità retinica rispetto all’applicazione topica. Tuttavia, alcuni colliri hanno mostrato effetti farmacodinamici sulla retina, evidenziando la necessità di tecniche di imaging avanzate per rilevare anche i più sottili cambiamenti retinici.
Tossicità sistemica negli studi sui colliri
Sebbene l’esposizione sistemica ai colliri sia relativamente bassa, i farmaci assorbiti attraverso il dotto nasolacrimale nella circolazione sistemica possono indurre effetti avversi.Tossicocinetica (TK)svolge un ruolo cruciale nella valutazione dei livelli di esposizione sistemica e nella correlazione dei risultati oculari. Ad esempio, sono stati segnalati effetti collaterali sistemici nei bambini piccoli, come disturbi cardiovascolari o del sistema nervoso centrale, con farmaci come l'atropina e il ciclopentolato.
Conclusione
Gli studi sulla tossicità oculare dei colliri richiedono una pianificazione meticolosa e strategie di valutazione della sicurezza. I tossicologi devono valutare in modo completo tutte le caratteristiche dei colliri per garantire la sicurezza sia locale che sistemica. Con la crescente innovazione nei sistemi di somministrazione dei farmaci oculari, tali studi sono essenziali per far avanzare terapie sicure ed efficaci.
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