Il Premio Nobel 2024 per la Fisiologia e la Medicina è stato assegnato a Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School) e Gary Ruvkun (Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital) per la loro scoperta rivoluzionaria del microRNA e il suo ruolo critico nella regolazione genica post-trascrizionale. Il loro lavoro ha svelato un nuovo meccanismo mediante il quale viene regolata l’attività genetica, rimodellando la nostra comprensione della funzione genetica.
A proposito dei vincitori
Victor Ambros è nato ad Hanover, New Hampshire, nel 1953. Ha conseguito il dottorato di ricerca al MIT nel 1979 e ha condotto lì ricerche post-dottorato dal 1979 al 1985. Dopo aver fondato il suo laboratorio all'Università di Harvard nel 1985, in seguito è entrato alla Dartmouth Medical School ({{ 5}}) e da allora collabora con la University of Massachusetts Medical School.
Gary Ruvkun è nato a Berkeley, California, nel 1952. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università di Harvard nel 1982 e ha completato il suo lavoro post-dottorato al MIT dal 1982 al 1985. Ha fondato il suo laboratorio presso la Harvard Medical School e il Massachusetts General Hospital nel 1985, dove ha continua la sua ricerca.
Il mistero della regolazione genetica
I nostri cromosomi immagazzinano il progetto di ogni cellula del nostro corpo, ma diversi tipi di cellule, come le cellule muscolari e nervose, mostrano drammatiche differenze funzionali. Questa discrepanza è dovuta alla regolazione genetica, il processo che garantisce che ogni cellula attivi solo i geni rilevanti per la sua funzione, mantenendo gli altri geni inattivi. Ambros e Ruvkun sono rimasti particolarmente incuriositi dal modo in cui si sviluppano diversi tipi di cellule e hanno scoperto una nuova classe di RNA, i microRNA (miRNA), che svolge un ruolo chiave in questa regolazione.
La loro scoperta rivoluzionaria ha rivelato un principio completamente nuovo di controllo genetico, vitale per lo sviluppo e il funzionamento degli organismi multicellulari, compresi gli esseri umani. Oggi è noto che il genoma umano codifica più di 1,000 microRNA diversi, sottolineando la profonda importanza del loro lavoro.
Una nuova dimensione del controllo genetico
Il Premio Nobel di quest'anno mette in risalto la scoperta di un meccanismo regolatore cruciale nelle cellule che controlla l'attività dei geni. Tradizionalmente, l’espressione genica veniva intesa come il flusso di informazioni genetiche dal DNA all’RNA messaggero (mRNA), che viene poi tradotto in proteine. Tuttavia, Ambros e Ruvkun hanno scoperto un passaggio regolatorio che avviene dopo la trascrizione, in cui piccole molecole di RNA, come i microRNA, influenzano quali mRNA vengono tradotti in proteine.
Sin dagli anni '60, gli scienziati credevano di aver ampiamente scoperto i meccanismi di regolazione genetica, in particolare attraverso l'azione dei fattori di trascrizione, proteine che controllano la produzione dell'mRNA. Ma nel 1993, Ambros e Ruvkun sfidarono questa visione scoprendo un nuovo livello di regolazione che coinvolgeva i microRNA, che presto sarebbero stati riconosciuti come un processo biologico altamente conservato ed essenziale per tutte le specie.
Un piccolo verme, una svolta importante
Alla fine degli anni '80, Ambros e Ruvkun erano ricercatori post-dottorato nel laboratorio di Robert Horvitz, che vinse il Premio Nobel nel 2002 per il suo lavoro sulla morte cellulare programmata. Il loro organismo modello era il nematodeCaenorhabditis elegans-un minuscolo verme, lungo solo 1 mm, con cellule specializzate come neuroni e cellule muscolari. Ciò lo ha reso un modello ideale per studiare lo sviluppo degli organismi multicellulari.
Ambros e Ruvkun erano particolarmente interessati a due geni,lin-4Elin-14, che sembrava controllare i tempi dei processi di sviluppo in questi vermi. Le precedenti ricerche di Ambros lo suggerivanolin-4regolamentato negativamentelin-14, ma il meccanismo non era chiaro. Attraverso un'analisi sistematica, Ambros lo ha scopertolin-4ha prodotto una molecola di RNA insolitamente corta che non aveva la capacità di codificare per le proteine.
Allo stesso tempo, Ruvkun stava studiando comelin-14era regolamentato e lo ha scopertolin-4non ha impedito la produzione dilin-14mRNA ma invece ha bloccato la traduzione dilin-14in proteine. Si sono resi conto che questo breve RNA dalin-4si legava a una sequenza complementare sullin-14mRNA, impedendo la produzione dilin-14proteina.
Un nuovo meccanismo di regolamentazione
La loro svolta è stata la scoperta chelin-4L'RNA, successivamente classificato come microRNA, regolava l'espressione genica legandosi a sequenze complementari sull'mRNA, controllandone la traduzione in proteine. Questa nuova forma di regolazione post-trascrizionale ha aggiunto un inaspettato livello di complessità all’espressione genica.
Sebbene la loro scoperta del 1993 sia stata inizialmente accolta con scetticismo, molti credevano che fosse specificaC. eleganse non rilevanti per gli esseri umani: le loro scoperte presto guadagnarono terreno. Sette anni dopo, Ruvkun scoprì un secondo microRNA,lascia che-7, che, a differenzalin-4, era altamente conservato in tutto il regno animale. Questa rivelazione suscitò un interesse diffuso e nel giro di pochi anni furono identificati centinaia di microRNA.
microRNA: minuscole molecole di grande impatto
Ora sappiamo che i microRNA sono espressi da oltre 1,000 geni negli esseri umani, svolgendo un ruolo chiave nella regolazione dell'espressione genica in tutti gli organismi multicellulari. Si legano a sequenze complementari sugli mRNA bersaglio, inibendone la traduzione o promuovendone la degradazione. Sorprendentemente, un singolo microRNA può regolare più geni, mentre un gene può essere controllato da diversi microRNA, consentendo una rete di regolazione genetica altamente coordinata.
La scoperta dei microRNA ha un profondo significato biologico. È ormai chiaro che senza microRNA, cellule e tessuti non possono svilupparsi normalmente. La regolazione anormale dei microRNA è collegata a malattie come il cancro, la perdita dell’udito congenita e i disturbi ossei. Le mutazioni nell'enzima Dicer1, necessario per la produzione di microRNA, causano la sindrome DICER1, una condizione rara associata a molteplici forme di cancro.
Ricerca innovativa con un impatto duraturo
Il lavoro di Ambros e Ruvkun ha aperto una nuova frontiera nello studio della regolazione genetica. Le loro scoperte hanno rivelato un nuovo meccanismo che ha modellato l'evoluzione degli organismi complessi. La loro ricerca non solo ha fatto avanzare la nostra comprensione dello sviluppo cellulare, ma ha anche aperto la strada a nuovi approcci al trattamento delle malattie causate da un'alterata regolazione genetica.
I loro documenti fondamentali, pubblicati inCellanel 1993 eNaturanel 2000, sono diventati i capisaldi della moderna ricerca genetica.
