Come convalidare un modello farmacocinetico

La validazione del modello farmacocinetico (PK) è il processo per determinare se un modello è adeguato per uno specifico scopo scientifico o normativo. Un modello utile per la selezione esplorativa della dose potrebbe non essere sufficiente per supportare un aggiustamento della dose cardine, un’estrapolazione pediatrica o una previsione di interazione farmaco-farmaco. La validazione quindi non può essere separata dal contesto d'uso. La questione centrale non è se il modello sia “corretto” in senso assoluto, ma se le sue ipotesi, stime dei parametri e previsioni siano sufficientemente affidabili per la decisione che intende supportare.

Un modello farmacocinetico descrive l'andamento temporale dell'esposizione al farmaco in un sistema biologico. A seconda dell’obiettivo, può stimare l’esposizione sistemica, le concentrazioni tissutali, le vie di eliminazione, gli effetti covariati, la variabilità interindividuale o l’esposizione con regimi di dosaggio non testati. Gli approcci comuni includono l'analisi non compartimentale, la modellazione compartimentale, la modellazione farmacocinetica della popolazione e la modellazione farmacocinetica basata sulla fisiologia. Ciascun approccio presenta presupposti, requisiti di dati e standard di convalida diversi.

Per uso scientifico, la validazione dovrebbe essere pianificata prima che il modello venga utilizzato per supportare le decisioni. Dovrebbe includere la valutazione dei dati, la giustificazione della costruzione del modello, la valutazione diagnostica, i test predittivi delle prestazioni, l’analisi delle incertezze e la documentazione delle limitazioni.

Definire il contesto d'uso

Il primo passo è stabilire con precisione per cosa verrà utilizzato il modello. Un modello inteso a riassumere l’esposizione osservata in uno studio di Fase I richiede un livello di esame diverso rispetto a un modello utilizzato per raccomandare il dosaggio in caso di insufficienza renale o per prevedere l’esposizione nei bambini.

Il contesto d'uso dovrebbe specificare la popolazione prevista, l'intervallo di dosaggio, la via di somministrazione, l'analita, il disegno di campionamento, l'endpoint e la soglia decisionale. Dovrebbe inoltre definire il livello accettabile di errore di previsione. Ad esempio, un modello utilizzato per classificare le formulazioni candidate può tollerare una maggiore incertezza rispetto a un modello utilizzato per giustificare la riduzione della dose in una popolazione vulnerabile.

Un contesto d’uso chiaro impedisce un’interpretazione eccessiva. Molti modelli farmacocinetici sono validi solo all’interno dell’intervallo di dosi, tempi di campionamento, formulazioni, popolazioni e vie rappresentati nei dati. L'estrapolazione oltre tali limiti richiede una giustificazione aggiuntiva.

Valutare la qualità e la pertinenza dei dati

La validazione del modello inizia con i dati. Nessun metodo diagnostico può salvare un modello costruito su osservazioni scarsamente caratterizzate o distorte.

Il set di dati deve essere valutato per il disegno dello studio, l'accuratezza del dosaggio, i tempi di campionamento, le prestazioni del test bioanalitico, i dati mancanti, le osservazioni al di sotto del limite di quantificazione, le deviazioni del protocollo e la coerenza tra studi o coorti. Il campionamento dovrebbe essere adeguato per caratterizzare le caratteristiche farmacocinetiche rilevanti per il modello, come assorbimento, distribuzione, eliminazione terminale, accumulo o clearance non lineare.

Per i modelli farmacocinetici di popolazione, il set di dati dovrebbe rappresentare lo spazio delle covariate di interesse. Se il modello verrà utilizzato in pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica, pazienti pediatrici, anziani o uno stato patologico specifico, i dati di supporto dovrebbero includere soggetti provenienti da tali gruppi o fornire una base biologica difendibile per l'estrapolazione.

Per i modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia, la rilevanza dei dati include anche la qualità dei parametri del sistema, gli input in vitro, le ipotesi sulla partizione tissutale, i dati sull'espressione di enzimi o trasportatori e i dati clinici utilizzati per la qualificazione.

Sviluppare un modello coerente con la biologia e la progettazione dello studio

Lo sviluppo del modello non dovrebbe basarsi solo sull’adattamento statistico. Le stime dei parametri devono essere biologicamente plausibili, identificabili dai dati e coerenti con la farmacologia conosciuta.

Per i modelli farmacocinetici compartimentali e di popolazione, ciò include la valutazione del modello di assorbimento, del numero di compartimenti, della struttura di clearance, dei termini di variabilità, del modello di errore residuo e delle relazioni di covariata. La complessità del modello dovrebbe essere giustificata dai dati e dall'uso previsto. L'aggiunta di parametri può migliorare l'adattamento riducendo al contempo l'interpretabilità o l'affidabilità predittiva.

Per l’analisi non compartimentale è opportuno verificare anche le ipotesi. La selezione della fase terminale, l'area sotto la curva estrapolata, l'adeguatezza del campionamento e le ipotesi di proporzionalità della dose possono influenzare l'interpretazione. L'analisi non compartimentale non è esente da ipotesi; utilizza semplicemente meno ipotesi strutturali rispetto ai modelli compartimentali.

Per i modelli PBPK, la plausibilità biologica è particolarmente importante. Il modello dovrebbe descrivere le proprietà specifiche del farmaco, i parametri specifici del sistema e le ipotesi meccanicistiche in modo sufficientemente dettagliato per una revisione indipendente.

Verificare l'implementazione del modello

Prima di valutare le prestazioni della previsione, è necessario verificare l'implementazione del modello. Errori di codifica, incoerenze tra unità, registrazioni di dosi errate, tempi di campionamento erroneamente assegnati o errori nella gestione delle covariate possono produrre risultati apparentemente plausibili ma non validi.

La verifica può includere la revisione indipendente del codice, la riproduzione dei risultati chiave, i controlli di simulazione, il confronto con soluzioni analitiche ove disponibili e l'ispezione dei set di dati di input. Le unità devono essere coerenti per quanto riguarda concentrazione, dose, clearance, volume, tempo, peso corporeo e biodisponibilità. Questo passaggio è basilare, ma previene molti errori evitabili.

Eseguire la valutazione diagnostica

La diagnostica interna valuta se il modello descrive adeguatamente il set di dati di sviluppo. Queste diagnosi dovrebbero essere interpretate insieme piuttosto che trattate come una lista di controllo.

I grafici della bontà di adattamento vengono comunemente utilizzati per confrontare le concentrazioni osservate con la popolazione e le previsioni individuali. I grafici dei residui possono rivelare errori nel tempo, concentrazione, dose, studio, percorso o valori di covariata. I residui ponderati condizionali, gli errori di distribuzione della previsione normalizzata o la diagnostica correlata possono aiutare a rilevare specifiche errate del modello.

La precisione dei parametri deve essere valutata utilizzando intervalli di confidenza, errori standard, metodi bootstrap, ricampionamento dell'importanza del campionamento, intervalli posteriori bayesiani o altri metodi appropriati. Parametri scarsamente stimati possono comunque consentire l'interpolazione all'interno dei dati osservati, ma possono rendere inaffidabili le previsioni basate sulla simulazione.

La contrazione dovrebbe essere presa in considerazione quando si interpretano le singole stime empiriche di Bayes e la relativa diagnostica. Un’elevata contrazione può nascondere le specifiche errate del modello e indebolire le conclusioni a livello individuale.

Valutare le prestazioni predittive

I controlli predittivi verificano se il modello può riprodurre caratteristiche clinicamente rilevanti dei dati. Il metodo appropriato dipende dal tipo di modello e dall'uso previsto.

I controlli predittivi visivi confrontano i dati concentrazione-tempo osservati con intervalli di previsione simulati. I controlli predittivi visivi corretti per la previsione sono utili quando gli studi includono dosi, programmi di campionamento o distribuzioni di covariate diversi. Possono essere utili anche controlli predittivi a posteriori, errori di distribuzione della previsione normalizzata e diagnostica basata sulla simulazione.

La valutazione dovrebbe concentrarsi sulle quantità rilevanti ai fini della decisione. Un modello utilizzato per il dosaggio dovrebbe essere valutato per parametri di esposizione quali AUC, concentrazione massima, concentrazione minima, rapporto di accumulo o tempo al di sopra di una soglia, a seconda dei casi. Un modello può adattarsi alla tendenza centrale dei dati concentrazione-tempo ma prevedere comunque in modo inadeguato le code clinicamente importanti della distribuzione.

Per decisioni categoriche, ad esempio se l’esposizione supera una soglia di sicurezza, la calibrazione del rischio previsto può avere più importanza dell’errore medio di concentrazione.

Utilizzare la convalida esterna quando fattibile

La convalida esterna valuta il modello rispetto ai dati che non sono stati utilizzati per costruirlo. Questo è uno dei test più efficaci sulle prestazioni del modello, a condizione che il set di dati esterno sia pertinente all'uso previsto.

Un set di dati esterno può provenire da uno studio clinico separato, da una coorte indipendente, da un altro livello di dose, da una formulazione diversa o da una popolazione non inclusa nello sviluppo del modello. Il set di dati di validazione dovrebbe essere descritto chiaramente, comprese le differenze rispetto al set di dati di sviluppo. Le discrepanze non dovrebbero essere ignorate; possono rivelare covariate mancanti, effetti della formulazione, cinetica non lineare, differenze nei test, problemi di aderenza o cambiamenti nella farmacocinetica correlati alla malattia.

La convalida esterna non è sempre possibile, soprattutto nelle prime fasi dello sviluppo. Quando ciò non è fattibile, è necessario dichiarare la limitazione e utilizzare approcci alternativi come la convalida incrociata, il bootstrap, la diagnostica della simulazione o l'aggiornamento prospettico del modello. Questi metodi sono utili, ma non equivalgono alla convalida esterna indipendente.

Quantificare l'incertezza e la sensibilità

Un modello validato dovrebbe includere una valutazione dell’incertezza. Le previsioni puntuali da sole raramente sono sufficienti per il processo decisionale scientifico.

L’incertezza può derivare dalla stima dei parametri, dalla variabilità residua, dalla variabilità interindividuale, dalle ipotesi strutturali, dagli effetti di covariazione, dall’errore del dosaggio e dall’estrapolazione oltre i dati osservati. Le simulazioni dovrebbero diffondere rilevanti fonti di incertezza piuttosto che presentare solo previsioni tipiche.

L'analisi di sensibilità è particolarmente importante quando le previsioni dipendono da parametri poco conosciuti o da ipotesi meccanicistiche. Nei modelli PBPK, ciò può includere la sensibilità alla frazione non legata, la clearance intrinseca, la permeabilità, la ripartizione dei tessuti, l'abbondanza degli enzimi, l'attività del trasportatore o i parametri fisiologici. Nei modelli farmacocinetici di popolazione, può includere la sensibilità agli effetti della covariata, alle ipotesi di assorbimento o alla struttura dell'errore residuo.

L’obiettivo è identificare quali ipotesi influenzano materialmente le conclusioni. Se una raccomandazione di dosaggio cambia quando cambia il valore di un parametro plausibile, tale incertezza dovrebbe essere visibile.

Valutare le popolazioni speciali e le vie di somministrazione

Un modello farmacocinetico non deve essere ritenuto valido in popolazioni o vie di somministrazione non rappresentate nei dati.

Popolazioni speciali possono includere pazienti pediatrici, anziani, individui in gravidanza, pazienti con insufficienza renale o epatica, pazienti critici o pazienti con legame proteico alterato, infiammazione, perfusione d'organo o attività di trasporto. La validazione in questi gruppi può richiedere dati clinici dedicati, strategie ponte o giustificazione meccanicistica.

Anche la modalità di somministrazione è importante. Le vie orale, endovenosa, inalata, intratecale, intracerebroventricolare, intranasale, sottocutanea e altre vie possono differire nella cinetica di assorbimento, biodisponibilità, distribuzione tissutale ed esposizione locale. Un modello sviluppato per un percorso non dovrebbe essere applicato ad un altro senza la prova che i processi rilevanti siano adeguatamente rappresentati.

Per gli approcci di somministrazione mirata, come la somministrazione al sistema nervoso centrale o la somministrazione dal naso al cervello, le concentrazioni plasmatiche sistemiche potrebbero non essere sufficienti per convalidare il modello se la questione scientifica riguarda l’esposizione dei tessuti locali. In questi casi, la strategia di validazione dovrebbe affrontare l’esposizione misurata o dedotta nel sito di azione, insieme all’incertezza in tale inferenza.

Limitazioni del modello di documento

Un rigoroso rapporto di validazione dovrebbe descrivere ciò che il modello può e non può supportare. Ciò include fonti di dati, ipotesi, stime dei parametri, diagnostica, set di dati di convalida, prestazioni di previsione, analisi dell'incertezza, software, versione del codice e procedure di riproducibilità.

Le limitazioni dovrebbero essere specifiche. Ad esempio, "il modello non è stato convalidato sopra i 200 mg", "le previsioni pediatriche sono estrapolate dall'allometria della clearance degli adulti e non sono state confermate clinicamente" o "la fase di assorbimento è scarsamente campionata, quindi le stime del tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima sono incerte". Tali affermazioni sono più utili delle affermazioni generali sull’affidabilità del modello.

Una documentazione chiara consente ad altri scienziati, revisori e decisori di giudicare se il modello è adatto allo scopo.

Un flusso di lavoro di convalida del modello farmacocinetico difendibile solitamente include i seguenti elementi:

• Definizione del contesto:Definire il contesto d’uso e i criteri decisionali.
• Valutazione dei dati:Valutare la qualità dei dati, la pertinenza e la copertura della popolazione prevista e delle condizioni di dosaggio.
• Plausibilità biologica:Sviluppare un modello biologicamente plausibile con parametri identificabili.
• Verifica dell'implementazione:Verificare il set di dati, il codice, le unità e l'implementazione del modello.
• Diagnostica interna:Eseguire la diagnostica interna, inclusa l'analisi dei residui e la valutazione della precisione dei parametri.
• Prestazioni predittive:Valuta le prestazioni predittive utilizzando controlli basati sulla simulazione.
• Verifica esterna:Testare il modello confrontandolo con dati esterni quando disponibili.
• Quantificazione dell'incertezza:Quantificare l'incertezza ed eseguire analisi di sensibilità.
• Valutazione dello scenario:Valutare separatamente popolazioni speciali, percorsi, formulazioni e scenari di estrapolazione.
• Documentazione:Documentare presupposti, limitazioni e procedure di riproducibilità.

Convalidare un modello farmacocinetico significa dimostrare che il modello è adeguato per l'uso previsto. Il processo richiede più di un buon adattamento ai dati di concentrazione osservati. Richiede dati rilevanti, ipotesi biologicamente plausibili, implementazione verificata, valutazione diagnostica, controlli predittivi, analisi delle incertezze e documentazione chiara dei limiti del modello.

Per le decisioni scientifiche e normative, la strategia di validazione più forte è quella che collega il modello direttamente alla decisione che supporta. Un modello dovrebbe essere giudicato in base alla capacità di prevedere i parametri di esposizione rilevanti con accuratezza e incertezza accettabili nella popolazione, nell’intervallo di dose, nella via e nel contesto clinico in cui verrà utilizzato.

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Riferimenti

1. Guida per l'industria: farmacocinetica della popolazione. Dipartimento statunitense della salute e dei servizi umani, Food and Drug Administration (FDA).

2. Analisi farmacocinetiche su base fisiologica: guida al formato e al contenuto per l'industria. FDA.