I. Introduzione
Il concetto di ricerca farmacologica di sicurezza è emerso per la prima volta nelle "Timing of Non-Clinical Safety Studies to Support Clinical Trials" (linee guida M3) e nelle "Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals" (linee guida S6) pubblicate dall'ICH nel gennaio 1997. Queste linee guida richiedono studi di farmacologia di sicurezza per supportare le sperimentazioni cliniche umane dei farmaci. Inoltre, la linea guida S7A formulata dall'ICH nel 2001 ha sottolineato la rilevanza della valutazione della sicurezza dei farmaci con rilevanza clinica.
La farmacologia di sicurezza indaga principalmente i potenziali effetti avversi inattesi sulle funzioni fisiologiche dei principali organi e sistemi quando i farmaci vengono somministrati entro o al di sopra delle dosi terapeutiche. Ciò comporta l'osservazione degli effetti dei farmaci sul sistema nervoso centrale, sul sistema cardiovascolare e sul sistema respiratorio, con studi di farmacologia di sicurezza aggiuntivi o complementari condotti se necessario.
La ricerca sulla farmacologia di sicurezza si concentra sull'identificazione delle reazioni avverse ai farmaci, incorporando così la farmacologia generale nelle valutazioni di sicurezza. A livello internazionale, la farmacologia generale è stata classificata come componente integrante della valutazione della sicurezza dei farmaci.
Io sono. Scopo e significato
Gli obiettivi della ricerca sulla farmacologia della sicurezza includono i seguenti aspetti:
i. Identificazione degli effetti farmacologici non previsti dei farmaci che possono avere ripercussioni sulla sicurezza umana.
ii. Valutazione delle reazioni avverse al farmaco e/o degli effetti patofisiologici osservati negli studi tossicologici e/o clinici.
iii. Studio dei meccanismi osservati e/o ipotizzati delle reazioni avverse ai farmaci.
Attraverso la ricerca sulla farmacologia di sicurezza, è possibile ottenere una comprensione fondamentale degli effetti farmacologici completi dei farmaci. In particolare, consente la comprensione dei cambiamenti funzionali negli indicatori fisiologici del sistema nervoso centrale, del sistema cardiovascolare e del sistema respiratorio, integrando le limitazioni delle osservazioni di tossicità generale. Questa preparazione massimizza il rilevamento di reazioni avverse oltre agli effetti terapeutici prima che un nuovo farmaco entri nelle sperimentazioni cliniche.
III.Principi e requisiti
La ricerca farmacologica sulla sicurezza, come componente cruciale della valutazione preclinica della sicurezza dei farmaci, impiega principalmente modelli sperimentali su animali e metodi in vitro per valutare e prevedere potenziali reazioni avverse di nuovi farmaci negli studi clinici sull'uomo. In conformità con le linee guida S7A formulate da ICH, i seguenti punti riassumono i suoi principi:
i.Principi di base
1. Gestione sperimentale
Gli studi di valutazione della sicurezza dei farmaci devono rispettare le normative di Buona Pratica di Laboratorio (GLP). Poiché gli studi di farmacologia generale sono inclusi nelle valutazioni di sicurezza, la conformità GLP è essenziale. Per importanti studi di farmacologia di sicurezza del sistema, l'aderenza agli standard GLP per studi aggiuntivi o supplementari dovrebbe essere massimizzata. Tuttavia, a causa dell'ampio ambito della ricerca farmacologica di sicurezza e delle sue complesse condizioni sperimentali, come la necessità di più strumenti e materiali biologici, inclusi animali e test in vitro, un'adeguata gestione sperimentale e conservazione dei dati dovrebbe essere garantita anche nei casi in cui i requisiti GLP sono difficili da soddisfare.
2. Progettazione sperimentale
Per eliminare efficacemente le interferenze derivanti da fattori non correlati al trattamento e garantire il rigore scientifico, la progettazione sperimentale dovrebbe seguire i principi di casualità, controllo e ripetizione, aderendo al principio secondo cui "problemi specifici richiedono analisi specifiche".
3. Metodi sperimentali
I metodi sperimentali dovrebbero essere scelti razionalmente in base alle caratteristiche del farmaco e agli obiettivi clinici. Dovrebbero essere impiegati metodi riconosciuti a livello internazionale, tra cui tecnologie e metodi scientificamente ed efficacemente nuovi, con indicatori di osservazione quantificati il più oggettivamente possibile.
4. Studi in fasi
La ricerca farmacologica sulla sicurezza dovrebbe essere condotta durante l'intero processo di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci e può essere condotta in più fasi. Gli esperimenti di combinazione di base che valutano gli effetti dei farmaci sul sistema nervoso centrale, sul sistema cardiovascolare e sul sistema respiratorio dovrebbero essere completati prima che i farmaci entrino nelle sperimentazioni cliniche. Studi farmacologici sulla sicurezza aggiuntivi o supplementari possono essere completati prima dell'approvazione della produzione.
5. Farmaci esenti da studi di farmacologia di sicurezza
a. Farmaci ad azione locale con chiari effetti farmacologici e basse concentrazioni ematiche sistemiche o distribuzione minima in altri organi, come i farmaci dermatologici o oftalmici.
b. I farmaci citotossici utilizzati esclusivamente per il trattamento di pazienti affetti da cancro avanzato possono essere esentati dagli studi di farmacologia di sicurezza prima dell'uso clinico iniziale, ad esclusione di quelli con nuovi meccanismi d'azione.
c. Altri farmaci con profili farmacologici e farmacocinetici simili, come le nuove formulazioni saline, possono essere presi in considerazione per l'esenzione dagli studi di farmacologia di sicurezza.
io sono. Requisiti di base
1. Sostanze di prova
Le sostanze di prova per gli studi di farmacologia di sicurezza devono essere preparate in conformità con processi di fabbricazione stabili e soddisfare gli standard di qualità. Queste sostanze dovrebbero idealmente essere coerenti con gli studi farmacologici o tossicologici ed essere accompagnate da relazioni di autoispezione dall'unità di fabbricazione.
2. Sistemi sperimentali
Gli animali più adatti o altri sistemi sperimentali devono essere selezionati per ottenere informazioni scientificamente valide. I fattori da considerare nella selezione dei sistemi sperimentali includono risposte farmacologiche, caratteristiche farmacocinetiche della sostanza di prova, specie, ceppo, sesso ed età degli animali di prova, nonché sensibilità, reattività e riproducibilità dei sistemi sperimentali, insieme a informazioni di base sulla sostanza di prova. Le ragioni per la selezione di animali/modelli e sistemi sperimentali specifici devono essere spiegate.
a. Gli animali sperimentali più comuni sono topi, ratti, porcellini d'India, conigli e cani. Per gli studi in vivo si preferiscono animali coscienti, con sforzi per ridurre al minimo il dolore e il disagio. Se è necessaria l'anestesia, si dovrebbe prestare molta attenzione alla scelta degli agenti anestetici e alla profondità dell'anestesia.
b. I sistemi in vitro comuni includono organi e tessuti isolati, cellule, organelli, recettori, canali ionici ed enzimi. I sistemi in vitro possono essere utilizzati per studi di supporto, come l'indagine delle caratteristiche di attività delle sostanze di prova o lo studio dei meccanismi farmacologici osservati negli esperimenti in vivo.
3. Dimensione del campione e controlli
Per interpretare scientificamente i risultati sperimentali e soddisfare i requisiti statistici, il numero di gruppi e il numero di animali o campioni in vitro per gruppo dovrebbero essere sufficienti. In genere, ogni gruppo di piccoli animali come topi e ratti non dovrebbe essere inferiore a 10, mentre gli animali di grandi dimensioni come i cani non dovrebbero essere inferiori a 6 per gruppo. In genere è richiesta una distribuzione equa di animali maschi e femmine. I progetti sperimentali dovrebbero includere appropriati controlli negativi e positivi.
4. Percorsi di somministrazione
Quando si progettano esperimenti su animali interi, la via di somministrazione dovrebbe idealmente corrispondere alla via clinica prevista. Se sono possibili più vie cliniche, ogni via dovrebbe essere considerata di conseguenza. Dovrebbero essere spiegate le ragioni per cui si utilizzano diverse vie di somministrazione.
5. Dosaggio o concentrazione:
a. Studi in vivo: gli studi di farmacologia di sicurezza devono stabilire relazioni dose-risposta delle reazioni avverse. Ove possibile, devono essere studiate anche le relazioni tempo-risposta (come insorgenza e durata delle reazioni avverse). Le dosi nella farmacologia di sicurezza devono includere o superare le dosi efficaci o gli intervalli terapeutici dei principali effetti farmacologici. Se i risultati delle reazioni avverse sono carenti negli studi di farmacologia di sicurezza, la dose più alta dell'esperimento deve essere impostata a un livello che produca reazioni avverse moderate simili a quelle prodotte in altri test di tossicità con vie di somministrazione e regimi di dosaggio simili. Se non si osservano reazioni avverse alla dose limitata nei test di farmacologia di sicurezza, può essere utilizzata una dose singola.
b. Studi in vitro: devono essere determinate le relazioni concentrazione-risposta delle sostanze in esame. Se non si osservano effetti significativi, l'intervallo di concentrazione scelto deve essere giustificato.
6. Frequenza di dosaggio e tempo di osservazione
In genere si preferisce la somministrazione di una dose singola. Tuttavia, se la sostanza in esame impiega del tempo per diventare efficace dopo la somministrazione, o se sorgono problemi di sicurezza in studi non clinici e/o clinici a dosi ripetute, la frequenza di dosaggio deve essere ragionevolmente progettata in base a circostanze specifiche. I punti temporali e la durata dell'osservazione devono essere selezionati in base alla farmacodinamica e alla farmacocinetica della sostanza in esame, degli animali da esperimento e dei protocolli di studio clinici.
7. Elaborazione dei dati e risultati
La valutazione dovrebbe basarsi su registrazioni sperimentali dettagliate, utilizzando metodi statistici appropriati per l'analisi qualitativa e quantitativa dei dati sperimentali. Una valutazione completa dei risultati statistici dovrebbe essere condotta insieme a dati farmacologici, tossicologici, farmacocinetici e altri dati di ricerca, analizzando il significato clinico di questi effetti farmacologici e fornendo raccomandazioni per la progettazione della ricerca clinica.
IV.Conclusione
La ricerca sulla farmacologia di sicurezza svolge un ruolo cruciale nel garantire la sicurezza e l'efficacia dei farmaci prima che entrino nelle sperimentazioni cliniche. L'adesione ai principi e ai requisiti stabiliti delineati nelle linee guida normative come quelle fornite dall'ICH garantisce il rigore scientifico e l'affidabilità degli studi sulla farmacologia di sicurezza, contribuendo in ultima analisi allo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci per l'uso da parte dei pazienti.
