La pandemia di COVID-19 ha stimolato il rapido sviluppo di vaccini, determinando un aumento della domanda diprimati non umani (NHP)Considerando i principi "3R" (Sostituzione, Riduzione, Perfezionamento) nella ricerca sugli animali, è fondamentale ridurre al minimo l'uso di NHP nelle valutazioni di sicurezza non cliniche e ottimizzare il numero di animali utilizzati.
Per molti prodotti biofarmaceutici, oligonucleotidi e prodotti di terapia genica, le scimmie sono le uniche specie non roditrici rilevanti per le valutazioni di sicurezza non cliniche. Le scimmie svolgono anche un ruolo significativo nel prevedere la sicurezza e l'efficacia umana a causa delle loro strette somiglianze fisiologiche e farmacocinetiche con gli esseri umani. Ciò ha portato molte aziende farmaceutiche a favorire l'uso delle scimmie ogniqualvolta possibile.
Quando è necessario utilizzare NHP per studi di tossicologia generale, diverse strategie possono aiutare a ridurne l'uso. I team della FDA, Eli Lilly, Gilead, Genentech, Seagen, Merck, Roche, Pfizer, Amgen e Incyte hanno discusso cinque strategie chiave:
- Studi monogenere: Quando un farmaco ha come target un singolo genere, potrebbe essere preso in considerazione l'utilizzo di quel genere solo negli studi tossicologici. Tuttavia, ciò non riduce significativamente il numero di animali perché il disegno dello studio deve garantire la validità statistica.
- Omissione dei gruppi di controllo: Sfruttare ampi dati pre-dosaggio e controlli storici potrebbe ridurre la necessità di gruppi di controllo simultanei. Tuttavia, questo approccio affronta delle sfide, come la variabilità nelle fonti animali, età e solventi utilizzati.
- Eliminazione dei gruppi di recupero: Non includere i gruppi di recupero può ridurre direttamente il numero di NHP utilizzati.
- Riduzione del numero di gruppi di dose: Per i farmaci biologici altamente mirati con chiari meccanismi d'azione, si può prendere in considerazione la riduzione del numero di gruppi di dose da tre a due se gli studi preliminari a breve termine non mostrano tossicità significative.
- Combinazione di diverse vie di somministrazione in un unico studio: Quando si sviluppano prodotti biologici per somministrazione sia endovenosa (IV) che sottocutanea (SC), combinare queste vie in un singolo studio tossicologico può essere efficiente. Un esempio di progettazione potrebbe includere un controllo del veicolo (IV+SC), due gruppi di dose IV e un gruppo di dose SC.
Progettazione classica degli studi sulla tossicità a dosi ripetute NHP
In genere, unstudio sulla tossicità a dosi ripetute nei NHPinclude un gruppo di controllo e tre gruppi di dosaggio, ciascuno con dieci animali (cinque maschi e cinque femmine), con sei animali nel gruppo di studio principale e quattro nel gruppo di recupero. La riduzione del numero di animali può essere ottenuta limitando l'inclusione del gruppo di recupero solo al gruppo di controllo e a quello ad alto dosaggio.
Considerazioni per gli studi monogenere
Per le indicazioni mirate a un singolo genere, gli studi a genere singolo sono menzionati nelle linee guida ICH M3(R2). Tuttavia, il numero totale di animali potrebbe non diminuire in modo significativo poiché il numero necessario per gruppo dovrebbe aumentare per mantenere la potenza statistica.
Eliminazione dei gruppi di controllo
Sebbene per alcuni parametri tossicologici siano disponibili dati sufficienti prima del dosaggio, l'eliminazione dei gruppi di controllo può risultare complicata a causa della variabilità dei background animali e della mancanza di database di controllo storici completi.
Eliminazione dei gruppi di recupero
È possibile omettere i gruppi di ripristino per ridurre l'utilizzo di NHP senza compromettere significativamente l'integrità dei dati.
Riduzione dei gruppi di dose
Per i biologici mirati con meccanismi e finestre di sicurezza ben compresi, ridurre il numero di gruppi di dose può essere fattibile. Per le piccole molecole, tuttavia, ciò pone delle sfide a causa del loro potenziale di tossicità fuori bersaglio.
Combinazione di percorsi di amministrazione
Per i biologici somministrati sia per via endovenosa che sottocutanea, i profili tossicologici in genere non differiscono in modo significativo tra le vie, consentendo studi combinati. Un'altra strategia è quella di valutare la tossicità per via endovenosa negli NHP e la tolleranza locale per via sottocutanea nei roditori o nei conigli.
Conclusione
La riduzione dell'uso di NHP è in linea con i principi "3R" e può ridurre i costi di sviluppo dei farmaci, maciò non dovrebbe avvenire a scapito del rigore scientifico. Le discussioni della FDA e dell'industria sottolineano la necessità di minimizzare scientificamente e ragionevolmente l'uso di NHP. Alternative come cani o mini-maiali dovrebbero essere prese in considerazione ove possibile. Se gli studi tossicologici a breve termine mostrano risultati simili in NHP e roditori, gli studi a lungo termine potrebbero favorire gli NHP.
Per i casi che richiedono studi tossicologici NHP, strategie come l'uso di un solo genere, l'eliminazione di gruppi di controllo e recupero, l'ottimizzazione dei gruppi di dose e la combinazione delle vie di somministrazione possono essere prese in considerazione per ottimizzare l'uso sugli animali. È importante sottolineare che sfidare i design tradizionali richiede una comunicazione approfondita con le autorità di regolamentazione per bilanciare innovazione e conformità.
In sintesi, ridurre l'uso di primati non umani nelle valutazioni di sicurezza non cliniche è fondamentale per ragioni etiche, scientifiche ed economiche. Adottando approcci strategici e mantenendo un dialogo aperto con gli enti regolatori, l'industria può raggiungere un equilibrio tra la riduzione al minimo dell'uso di animali e la garanzia di solide valutazioni di sicurezza dei farmaci.
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