Nel 2009, il 46% delle etichette dei farmaci negli Stati Uniti indicava il loro uso per i bambini. Tuttavia, i bambini non sono semplicemente adulti in miniatura. Somministrare farmaci ai bambini sulla base di dati provenienti da adulti comporta rischi significativi per la sicurezza. Le differenze di anatomia, fisiologia e sviluppo tra bambini e adulti possono portare a variazioni nel metabolismo dei farmaci, nella clearance renale, nelle interazioni farmaco-farmaco e nella sensibilità alla tossicità. Molti farmaci presentano diverse tossicità nelle popolazioni pediatriche rispetto agli adulti; ad esempio, il cloramfenicolo aumenta i tassi di mortalità nei neonati a causa dell'aumento dell'emivita e dell'esposizione in questa fascia di età. Allo stesso modo, i corticosteroidi inalatori possono influenzare i tassi di crescita dei bambini. Pertanto, per le popolazioni cliniche che includono minori, è necessario condurre valutazioni del rischio non cliniche negli animali giovani.
L'attenzione primaria della valutazione della tossicità negli animali giovani risiede nella tossicità dello sviluppo degli organi vitali dopo la nascita. Ad esempio, lo sviluppo neurologico del cervello continua durante l'adolescenza, le funzioni renali e gastrointestinali raggiungono i livelli degli adulti intorno all'età di 1 anno, gli alveoli polmonari in genere maturano intorno ai 2 anni, le immunoglobuline IgG e IgA raggiungono i livelli degli adulti tra i 5-12 anni, l'apparato riproduttivo matura durante la pubertà e lo sviluppo scheletrico continua fino ai 25-30 anni. Di conseguenza, a seconda dell'età degli utilizzatori previsti della droga, possono verificarsi differenze nello sviluppo e nella funzione degli organi.
I risultati degli studi sugli animali giovani sono inestimabili per la traduzione clinica nei bambini. Ad esempio, lo studio dello sviluppo neurologico dei roditori ha rivelato l'impatto del fenobarbital sulle capacità cognitive dei bambini. La ricerca sulla neurotossicità dell'esaclorofene nei ratti e nelle scimmie in via di sviluppo ha identificato con successo i rischi corrispondenti nei neonati clinici. Gli esperimenti sugli animali hanno scoperto che i cuori sottosviluppati sono più sensibili ai calcioantagonisti, fornendo importanti spunti sulla maggiore incidenza di complicazioni cardiovascolari infantili associate al verapamil. Gli effetti collaterali convulsivi della teofillina identificati negli animali giovani sono stati convalidati anche nelle popolazioni pediatriche cliniche.
Sono state pubblicate diverse linee guida e pubblicazioni su studi non clinici su animali giovani, tra cui:
1) FDA, 2006, Linee guida per l'industria: valutazione non clinica della sicurezza dei farmaci pediatrici.
2) EMA, 2008, Linee guida sulla necessità di test non clinici su animali giovani su prodotti farmaceutici per uso umano per indicazioni pediatriche.
3) JMHLW, 2012, Linee guida sugli studi di sicurezza non clinici negli animali giovani per lo sviluppo di farmaci pediatrici.
Quindi, quando è necessario condurre studi tossicologici su animali giovani? In generale, tali studi sono giustificati quando i dati clinici e non clinici esistenti non possono supportare la sicurezza di un farmaco nei pazienti pediatrici. Ad esempio:
1) Esistono preoccupazioni circa la tossicità negli animali giovani per prodotti simili (compresi quelli che hanno come bersaglio gli stessi recettori o con meccanismi d'azione simili).
2) Gli studi clinici sul farmaco hanno fornito dati sufficienti che indicano potenziali rischi.
3) Studi non clinici condotti su animali adulti suggeriscono rischi di tossicità sullo sviluppo o sollevano preoccupazioni specifiche che richiedono ulteriori indagini, come la reversibilità della tossicità o l'esplorazione di un margine di sicurezza sufficiente.
4) I dati di sicurezza esistenti, sia clinici che non clinici, non sono sufficienti a supportare l'uso pediatrico.
Per la maggior parte dei farmaci, i dati sulla sicurezza e l'efficacia negli adulti sono disponibili prima del loro utilizzo nei bambini e alcuni potrebbero persino avere dati su pazienti di età pari o superiore a 12 anni. È possibile progettare studi scientifici e razionali su animali giovani sulla base di dati preclinici e clinici esistenti. Secondo ICH S11, la decisione di condurre ulteriori valutazioni non cliniche sulla sicurezza di animali giovani dovrebbe basarsi su analisi ponderate in base alle prove, con l'età minima dei pazienti destinati all'uso clinico e i sospetti di impatti sui sistemi di organi in via di sviluppo come considerazioni più importanti. Altri fattori includono la completezza dei dati preesistenti, gli effetti degli organi bersaglio del farmaco sullo sviluppo e la selettività e specificità del farmaco.
Per quanto riguarda la selezione delle specie, la scelta è simile a quella per gli animali adulti. Se sono stati condotti studi precedenti su animali adulti e sono disponibili dati umani, FDA, EMA e ICH raccomandano di utilizzare le specie più rilevanti per condurre studi sulla tossicità su animali giovani.
Per i biologici, se i ratti non sono la specie rilevante, cosa si dovrebbe fare? I primati non umani (NHP) dovrebbero essere utilizzati per studi di tossicità su animali giovani? Condurre studi di tossicità su animali giovani con NHP è impegnativo. La somministrazione prima dello svezzamento comporta problemi come riproduzione, trasporto e manipolazione di madri/bambini e dopo lo svezzamento (circa 6 mesi di età), la maturità del sistema di organi in genere supera quella di molti gruppi di età pediatrica. Se ci sono dati sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo da animali adulti, principalmente studi sulla tossicità dello sviluppo peri/postnatale, questi potrebbero essere sufficienti a supportare valutazioni del rischio non cliniche per studi pediatrici. In caso contrario, potrebbero essere presi in considerazione approcci alternativi come animali transgenici o sistemi di test in vitro.
L'intervallo di età degli animali da ricerca dovrebbe essere paragonabile all'età della popolazione clinica destinata all'esposizione e l'età all'inizio della somministrazione dovrebbe essere equivalente all'età minima destinata all'uso clinico. La selezione della dose dovrebbe esplorare una chiara relazione dose-risposta. Dosi elevate dovrebbero indurre una tossicità identificabile, come tossicità generale o dello sviluppo. Dosi moderate dovrebbero anche produrre un certo grado di tossicità e dosi basse dovrebbero indurre una tossicità lieve o nessuna tossicità.
In termini di via di somministrazione, dovrebbe essere simile a quella degli studi sugli animali adulti e coerente con l'uso clinico previsto. Se ciò non è fattibile, dovrebbero essere spiegate le ragioni per cui si utilizzano vie di somministrazione alternative.
Per quanto riguarda il prelievo di sangue per la tossicocinetica (TK), i cambiamenti negli enzimi del citocromo P450, nei trasportatori di farmaci e negli ormoni durante lo sviluppo portano a differenze nell'assorbimento, nella distribuzione, nel metabolismo e nell'escrezione dei farmaci, contribuendo a variazioni nelle reazioni di tossicità tra pazienti pediatrici/adolescenti e adulti. Pertanto, includere i parametri TK negli esperimenti è fondamentale. In genere, i gruppi satellite sono inclusi negli studi di tossicità generale e i punti temporali del prelievo di sangue sono solitamente impostati all'inizio e alla fine del dosaggio.
In termini di progettazione dello studio, poiché gli animali giovani in genere iniziano la somministrazione prima dello svezzamento, è necessario considerare questioni come il raggruppamento dei compagni di cucciolata. I metodi di raggruppamento comuni includono la progettazione a cucciolata divisa, la progettazione a cucciolata intera e l'affidamento incrociato.
Per quanto riguarda gli endpoint, oltre agli indicatori convenzionali selezionati per gli studi sulla tossicità negli animali adulti, l'attenzione dovrebbe essere rivolta allo studio dello sviluppo dei sistemi di organi e potrebbe essere necessario analizzare caso per caso indicatori di valutazione speciali correlati a target specifici.
Gli studi non clinici su animali giovani sono molto complessi. In primo luogo, è richiesta un'analisi sistematica della ponderazione delle prove per determinare se sono necessari ulteriori studi non clinici su animali giovani, poiché non tutti gli studi clinici pediatrici richiedono il supporto di dati su animali giovani. In secondo luogo, è necessaria un'attenta valutazione per quanto riguarda la selezione dell'età iniziale di dosaggio e la durata del dosaggio, considerando i confronti tra la popolazione clinica e gli stadi di sviluppo degli organi animali e umani. Inoltre, la selezione della dose non deve essere superiore al necessario, poiché dosi eccessive possono influire negativamente sullo sviluppo degli organi. I modelli di raggruppamento sono più complessi per gli animali giovani che per gli adulti, richiedendo l'eliminazione di vari fattori confondenti. Il rilevamento degli endpoint non deve includere solo gli indicatori convenzionali selezionati per gli studi di tossicità sugli animali adulti, ma deve anche concentrarsi sullo sviluppo del sistema di organi, con indicatori di valutazione specifici per determinati target analizzati caso per caso. Sebbene un singolo articolo non possa coprire in modo esaustivo tutti gli aspetti degli studi non clinici su animali giovani, fortunatamente esistono già diverse linee guida di ICH, FDA, EMA e numerose pubblicazioni sui farmaci con studi non clinici su animali giovani, che forniscono ampi riferimenti per la consultazione.
